As taxas de vacinação infantil vêm, por fim, mostrando uma recuperação importante no Brasil. Após seis anos consecutivos de queda na cobertura vacinal, iniciados em 2016, o país passou de modelo internacional em imunização pediátrica a ambiente de risco para o ressurgimento de doenças controladas ou eliminadas, como o sarampo.

Após atingir os níveis mais baixos em 2021, as taxas de vacinação voltaram a crescer. De lá para cá, o alcance de nove dos 13 imunizantes recomendados pelo calendário nacional de vacinação para crianças de até 2 anos �?disponíveis gratuitamente no sistema público de saúde �?subiu ao menos 10 pontos percentuais (ver gráfico).

É uma retomada necessária e animadora, embora nenhuma das vacinas ainda tenha voltado aos patamares de 2015, quando a cobertura de praticamente todas alcançava os valores recomendados internacionalmente. A cobertura vacinal representa a proporção de crianças em idade ideal para imunização que foi de fato vacinada. A Organização Mundial da Saúde (OMS) orienta que ao menos 90% das crianças recebam a vacina BCG, contra a tuberculose grave, o imunizante contra o rotavírus, causador de diarreias severas, e a vacina contra o vírus da Covid-19. Para as demais, a cobertura é de 95%.

Imagem: Alexandre Affonso / Revista Pesquisa FAPESP

Apesar de a recuperação ainda não ter permitido chegar aos níveis desejáveis, ela já foi suficiente para tirar o Brasil da lista dos 20 países com maior proporção de crianças não vacinadas, segundo um comunicado de 15 de julho da OMS e do Fundo das Nações Unidas para a Infância (Unicef). Em 2021, ele ocupava o sétimo lugar nesse ranking.

Esse progresso de recuperação foi identificado pela equipe de Pesquisa FAPESP ao levantar, com o auxílio de ex-coordenadores do Programa Nacional de Imunizações (PNI), os dados de cada uma dessas vacinas nos arquivos do DATASUS, que armazena os registros até 2022, e no site Cobertura Vacinal, do Ministério da Saúde, onde estão as informações de 2023 em diante. Em dezembro do ano passado, o ministério chegou a noticiar uma recuperação mais modesta na cobertura de oito imunizantes. Ela, porém, levava em conta os dados parciais de 2023 comparados com os de 2022. A análise de um período mais extenso permitiu observar que o movimento de retomada já estava em curso desde o ano anterior.

Das 13 vacinas indicadas para crianças de até 2 anos, foram analisados dados de 11. Todas apresentaram algum nível de recuperação em relação a 2021 �?incluindo a das doses de reforço, que compõem o esquema básico de vacinação �? com sete superando os 13 pontos percentuais. Alguns exemplos são as vacinas contra os vírus da hepatite A e o da poliomielite, com alta de 14,9 pontos percentuais cada uma. Em 2021, elas haviam sido administradas, respectivamente, a 67,5% e 71% do público-alvo. Em 2023, a 82,5% e a 86%.

Os imunizantes com crescimento mais modesto foram a vacina contra a varicela e a BCG. O primeiro protege contra o vírus causador da catapora e subiu 3,7 pontos percentuais. Foi administrado a 67% da população que deveria ser imunizada em 2021 e a 70,8% em 2023. A cobertura da BCG, geralmente dada na maternidade, subiu 5,8 pontos percentuais: 75% dos recém-nascidos a receberam em 2021 e 80,8% em 2023.

Especialistas ouvidos por Pesquisa FAPESP sugerem que essa recuperação seja fruto do retorno das atividades rotineiras do sistema de saúde após os dois primeiros anos da pandemia e dos esforços das diferentes esferas de governo para reverter a queda na imunização infantil.

“Após a pandemia, muitos municípios iniciaram a busca ativa de crianças para vacinar�? comenta a cientista social e epidemiologista Carla Domingues. Ela coordenou o PNI de 2011 a 2019 e analisa o avanço com cautela. “�?positivo fazer a cobertura de um imunizante subir de 70% para 85%, mas, para a maioria deles, a meta é 95%�? afirma. “Se a vacinação se mantém abaixo da meta por anos, podem surgir bolsões de crianças vulneráveis, com o potencial de ocorrerem surtos.�?/p>

O alerta é válido, por exemplo, para a poliomielite. Em 2022, o Brasil foi considerado pelo ministério país com altíssimo risco para a reintrodução do poliovírus selvagem, que afeta o sistema nervoso e pode causar paralisia irreversível e morte. O último caso identificado no país ocorreu em 1989 e, desde 1994, o Brasil é considerado pela Organização Pan-americana da Saúde (Opas) área livre da circulação do vírus. A partir de 2016, a queda na cobertura dessa vacina deixou o país suscetível ao ressurgimento de casos e ao risco de perder a certificação da Opas. Após subir 14,9 pontos percentuais a partir de 2021, no ano passado a administração da vacina alcançou 86% do público-alvo. Neste ano, estava em 82,5% até agosto.

Também preocupa o risco de retorno do sarampo, doença altamente contagiosa, causada por um vírus de transmissão respiratória. O último caso de transmissão em território nacional ocorreu em 2022, no Amapá, e fez o Brasil perder o título de país livre da doença. A partir de 2016, a cobertura da tríplice viral, que protege de sarampo, rubéola e caxumba, despencou e, em 2021, atingiu 74% (ver Pesquisa FAPESP n^os 270, 313 e 331). Neste ano, a primeira dose alcançou quase 90%, mas a segunda pouco mais de 70%.

Para os especialistas consultados pela revista, um fator que contribuiu para a recuperação da cobertura vacinal foi, além da mobilização dos municípios, a adoção em 2023 pelo Ministério da Saúde de um método de gestão chamado microplanejamento: um grupo de diretrizes que ajudam a mapear o orçamento, as estratégias e a logística para vacinação de cada município e a definir sua capacidade de atingir as metas do PNI.

O microplanejamento, porém, dizem os entrevistados, só funciona se for aplicado primeiro na ponta do sistema, onde a vacinação ocorre, de forma articulada com as estratégias estaduais e nacional. “O método agrega ferramentas de gestão para que o município se planeje�? explica o médico Eder Gatti, diretor do Departamento do PNI do ministério. “Fizemos diversas oficinas juntando a atenção primária e as equipes de vigilância em saúde para ensinar o método e melhorar a vacinação de rotina�? conta.

Profissional do SUS aplica vacina em posto de saúde durante campanha de imunização contra o sarampo. Imagem: Léo Ramos Chaves�? Revista Pesquisa FAPESP

Em 2023, o ministério destinou R$ 151 milhões para estados e municípios implementarem o microplanejamento em ações de vacinação para crianças e jovens de até 15 anos. Valor semelhante foi reservado pelo órgão este ano para campanhas de vacinação em escolas, imunização contra a pólio e monitoramento das estratégias implementadas em 2023. Segundo Maria de Lourdes Maia, coordenadora do Departamento de Assuntos Médicos de Bio-Manguinhos, da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), e coordenadora do PNI de 1995 a 2005, o microplanejamento favorece a articulação e o diálogo entre o ministério e os municípios, que estavam deficientes nos últimos anos. “Antes, o PNI estava mais presente entre os profissionais da saúde e fazia a comunicação com eles�? lembra.

Além do esforço para estreitar o contato entre os integrantes do PNI e os profissionais na ponta do sistema, há uma tentativa de compreender as razões que podem ter contribuído para a queda na cobertura vacinal. Vários motivos já foram apontados, da percepção enganosa de que as doenças teriam desaparecido ao horário restrito de funcionamento dos postos (ver Pesquisa FAPESP nº 270).

Um problema que tem se mostrado desafiador no mundo todo é a hesitação vacinal, considerada pela OMS em 2019 uma das 10 maiores ameaças globais à saúde. Definida como o atraso ou a recusa em tomar as vacinas ou imunizar os filhos, mesmo tendo os imunobiológicos à disposição, a hesitação é um fenômeno complexo, influenciado por fatores que vão da confiança da população na segurança e na eficácia dos imunizantes à disponibilidade da vacina e o medo de reações indesejáveis.

“O calendário vacinal do Brasil é um dos mais completos do mundo e ele foi ficando cada vez mais complexo. É natural que as pessoas questionem�? observa o pediatra Juarez Cunha, diretor da Sociedade Brasileira de Imunizações (SBIm). Depois do primeiro mês de vida, são necessárias nove idas ao posto de saúde antes dos 2 anos para completar o esquema de vacinas. “Para combater a hesitação, a comunicação precisa ser contínua. Há muita desinformação nas redes sociais. A rede de profissionais da saúde também requer constante capacitação�? afirma Cunha.

Para conhecer a dimensão e os fatores associados à hesitação vacinal no Brasil, os médicos José Cassio de Moraes e Rita Barradas Barata, ambos da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (FCM-SCSP), além de Carla Domingues e outros pesquisadores, coordenaram em 2020 e 2021 um inquérito nacional que avaliou a cobertura dos principais imunizantes infantis dados até os 2 anos e investigou as causas da não vacinação. Financiado pelo ministério e pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), o levantamento recolheu dados de imunização e ouviu pais de 37,8 mil crianças brasileiras de todas as capitais, do Distrito Federal e de 12 municípios com mais de 100 mil habitantes.

Os resultados foram detalhados em 2023 em um extenso relatório e parcialmente publicados na Revista Brasileira de Epidemiologia. Eles mostram que a cobertura dos 13 imunizantes variou de 76,4% (febre amarela) a 93,6% (primeira dose da pneumocócica) nas capitais; e de 83% (segunda dose da vacina contra rotavírus) a 93,6% (primeira dose da pentavalente e da vacina contra pólio) no interior.

Apesar de alguns imunizantes terem alcançado cobertura elevada, só 60% das crianças nas capitais e 61% no interior completaram o esquema de vacinação, com 23 doses. Curitiba, Teresina e Brasília registraram as melhores coberturas completas (superiores a 70%), enquanto Florianópolis, João Pessoa, Natal e Macapá apresentaram as menores taxas (inferiores a 50%).

A taxa de hesitação vacinal foi baixa: 2,6% nas capitais e 1,2% no interior �?um estudo internacional estimava que chegasse a 20%. Os pesquisadores, então, analisaram o que levou os genitores das crianças das capitais a não vacinar os filhos: 24,5% informaram que a pandemia pesou na decisão; 24% tiveram medo de reações indesejadas; 9% haviam sido orientados por profissional da saúde a não vacinar; 8,9% tinham medo de dar injeção no filho; e 8,4% não acreditavam em vacinas.

“A hesitação tem um peso importante, mas as dificuldades encontradas no processo de vacinação são ainda maiores�? comenta Moraes.

Uma proporção importante dos pais (de 22 mil crianças) até tentou completar o esquema dos filhos, mas encontrou barreiras: 44% relataram que faltava o imunizante no posto em uma das situações; 10,8% encontraram a sala de vacinação fechada; e 8% receberam do profissional de imunização a recomendação de não dar a vacina. Outra parte dos pais (de 4,9 mil crianças) não conseguiu levar os filhos ao posto porque ficava longe (21%); não tinha tempo (16,6%); a criança estava doente (14,8%); o horário de funcionamento do posto era inadequado (14,1%); e não tinha meio de transporte (12%).

Na opinião de Barata, a reversão da tendência de queda passa por oferecer mais oportunidades de acesso aos serviços, qualificação técnica dos profissionais da área e reorganização da estrutura do sistema de saúde.

O inquérito deixou evidente que há diferenças regionais importantes na cobertura vacinal. “A região Norte é a que apresenta os menores índices de cobertura vacinal, por isso o microplanejamento se faz ainda mais necessário nela�? sinaliza a médica Consuelo de Oliveira, do Instituto Evandro Chagas e da Universidade do Estado do Pará (Uepa), uma das coordenadoras do inquérito no Norte.

“Outro ponto importante identificado no inquérito foi a necessidade de manter uma comunicação ativa e rotineira com a população para explicar a relevância de manter elevada a cobertura de todas as vacinas�? lembra Domingues.

A pediatra Melissa Palmieri, do Departamento de Imunizações da Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP), avalia de forma positiva o diagnóstico mais preciso sobre cada município proporcionado pelo microplanejamento. “�?um olhar mais atualizado para as realidades locais�? pontua. De forma complementar, ela reforça que o dia a dia das famílias não pode sair de vista das estratégias governamentais. “Os pais que não podem levar seus filhos precisam contar com horários ampliados nos serviços de saúde e vacinação nas escolas.�?/p>

A reportagem acima foi publicada com o título �?strong>A reconquista da vacinação infantil�?na edição impressa nº 343, de setembro de 2024.

Artigo científico
BARATA, R. B. et al. Inquérito nacional de cobertura vacinal 2020: Métodos e aspectos operacionais. Revista Brasileira de Epidemiologia. 2023.

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A chikungunya é uma doença altamente incapacitante. Causada por um vírus transmitido pela picada de fêmeas de mosquitos do gênero Aedes, ela provoca febre alta, manchas vermelhas pelo corpo e, principalmente, inchaço e dor intensa nas articulações, que podem durar meses e fazem as pessoas andarem ou se manterem curvadas. Pouco se fala, no entanto, do risco de morte, que é baixo, mas existe e, em certas regiões, pode até superar a média nacional de óbitos por dengue, que é de um caso a cada mil doentes.

Desde que chegou ao Brasil em 2014, o vírus da chikungunya comprovadamente infectou 254 mil pessoas �?os casos suspeitos da doença chegam a 1,2 milhão �?e matou ao menos 909. O Ceará, estado mais afetado ao longo desses 10 anos, contabilizou 31% dos óbitos. “Sabemos que a chikungunya pode matar, mas sempre ficou a dúvida: por que as pessoas morrem?�? questiona o virologista brasileiro William Marciel de Souza, da Universidade de Kentucky, nos Estados Unidos.

Para solucionar o mistério, Souza e pesquisadores de várias instituições no Brasil, nos Estados Unidos e no Reino Unido analisaram amostras de sangue e diversos tecidos de 32 pessoas que morreram em consequência de infecção aguda por chikungunya em 2017 no Ceará. Depois, as informações foram comparadas com as de 39 indivíduos que desenvolveram formas mais leves da doença e sobreviveram e com as de outros 15 doadores de sangue saudáveis. Os resultados da pesquisa, que contou com financiamento da FAPESP, foram publicados em abril na revista Cell Host & Microbe. A conclusão é que a chikungunya mata porque o vírus, conhecido pela sigla CHIKV, espalha-se por diversos tecidos, inclusive o cerebral, e causa uma inflamação intensa que danifica os órgãos, impedindo-os de funcionar adequadamente.

Examinando as amostras, os pesquisadores verificaram que, em geral, quem morreu apresentava aumento da concentração de sangue e acúmulo de líquido nos pulmões, no coração, no fígado, no baço, nos rins e no cérebro, embora não tivesse concentração maior de vírus do que os sobreviventes nem estivesse infectado com uma variedade mais agressiva de CHIKV.

O sangue das pessoas que foram a óbito também continha níveis significativamente mais altos de dois grupos de comunicadores químicos do que os dos demais grupos: as citocinas pró-inflamatórias, proteínas que coordenam a defesa, e as quimiocinas, uma classe de citocinas responsável por atrair células do sistema imunológico para os locais de inflamação. Associadas a um quadro de superinflamação, essas moléculas alteram a permeabilidade da parede interna dos vasos sanguíneos, deixando a parte líquida do sangue escapar para o interior dos tecidos. Elas facilitam também a penetração de células de defesa nos tecidos �?essas células, ao tentarem eliminar o vírus, podem, por vezes, destruir as células saudáveis.

Células do revestimento de vasos sanguíneos do cérebro íntegras (à esq.) e infectadas pelo CHIKV e destruídas (à dir., em vermelho). Imagem: De souza, w. m. cell host & microbe. 2024

Entre os mortos, foi observada a presença de células de defesa no coração, no fígado, nos rins e, o que mais intrigou os pesquisadores, no cérebro. Os vasos que irrigam o sistema nervoso central têm um revestimento especial e altamente seletivo chamado barreira hematoencefálica. Ela permite a passagem de oxigênio, nutrientes e algumas raras células de defesa do sangue para o cérebro, mas costuma impedir a entrada de patógenos. Souza e colaboradores notaram que todos os que morreram continham o vírus no líquido cefalorraquidiano, o fluido que banha o cérebro e os outros órgãos do sistema nervoso central, um sinal de que o CHIKV havia atravessado a barreira hematoencefálica. O vírus foi detectado em 13% das amostras de cérebro, 20% das de coração e rim, 28% das de fígado, 44% das de pulmão e 52% das de baço das pessoas que haviam falecido.

Todas as pessoas infectadas apresentaram uma desregulação metabólica, mais intensa em quem foi a óbito do que nos sobreviventes. Essa desregulação afetou a integridade e a permeabilidade da barreira hematoencefálica, o que pode ter facilitado a invasão do cérebro pelos patógenos.

Esse, no entanto, não foi o único artifício. Testes em laboratório realizados pelo grupo mostraram que o vírus também foi capaz de infectar os monócitos, células de defesa que naturalmente atravessam a barreira, usando-os como uma espécie de cavalo de troia. “Ele se esconde no interior dos monócitos e, assim, chega ao cérebro�? explica a farmacêutica Shirlene de Lima, do Laboratório Central de Saúde Pública do Estado do Ceará (Lacen/CE), uma das autoras principais do trabalho.

Ao analisar os diferentes órgãos e tecidos afetados, os pesquisadores identificaram danos extensos no cérebro, com sangramento e morte celular. Eles ainda não sabem qual dos fatores �?o desequilíbrio hemodinâmico, a inflamação exacerbada ou a infecção do sistema nervoso central �?é o mais importante para definir o desfecho fatal. “Precisamos de mais estudos para entender a contribuição de cada um desses problemas e por que eles afetam mais algumas pessoas do que outras�? conta Lima. “Esse conhecimento é fundamental para desenvolver melhores abordagens de tratamento.�?Hoje a terapia consiste na administração de analgésicos, antitérmicos e anti-inflamatórios para aliviar os sintomas.

“O estudo traz informações relevantes principalmente sobre o comportamento das quimiocinas e sobre assinaturas moleculares associadas aos pacientes que foram a óbito�? afirma o infectologista Julio Croda, da Fundação Oswaldo Cruz em Mato Grosso do Sul (Fiocruz-MS), que não participou da pesquisa. “A infiltração dos monócitos infectados no cérebro e seu efeito é uma novidade. Precisamos agora de estudos maiores, com pessoas de diferentes etnias, idades e sexos, para validar essas conclusões.�?/p>

Enquanto não se chega a um tratamento mais eficaz, a esperança é depositada na chegada de uma vacina. Em novembro de 2023, a Food and Drug Administration (FDA), agência que regula alimentos e medicamentos nos Estados Unidos, aprovou o uso por adultos do Ixchiq, um imunizante à base de vírus enfraquecido desenvolvido pela farmacêutica franco-austríaca Valneva. No Brasil, a empresa tem parceria com o Instituto Butantan, que atualmente testa o composto em ensaios clínicos de fase 3 em adolescentes antes de submeter o pedido de aprovação à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).

A reportagem acima foi publicada com o título �?strong>Fim do mistério�?na edição impressa nº 340, de junho de 2024.

Projetos
1. Abordagens multiômicas para o estudo da doença por Chikungunya (nº 19/24251-9); Modalidade Bolsa de Estágio de Pesquisa no Exterior �?Pós-doutorado; Pesquisador responsável Luiz Tadeu Moraes Figueiredo (USP); Bolsista William Marciel de Souza; Investimento R$ 301.943,10.
2. Caracterização, genômica e diagnóstico de vírus com importância em saúde pública no Brasil por sequenciamento de alto desempenho (nº 17/13981-0); Modalidade Bolsa de pós-doutorado; Pesquisador responsável Luiz Tadeu Moraes Figueiredo (USP); Bolsista William Marciel de Souza; Investimento R$ 303.193,93.

Artigo científico
DE SOUZA, W. M. et al. Pathophysiology of chikungunya virus infection associated with fatal outcomes. Cell Host & Microbe. abr. 2024.

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De acordo com a pesquisa, o cérebro mantém um equilíbrio delicado entre os sinais moleculares que promovem a inflamação e aqueles que a atenuam. E os neurônios descobertos são chave para essa equação.

Entenda a pesquisa

No estudo, imunologistas do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, dos EUA, injetaram bactérias que desencadeiam a inflamação na barriga de ratos de laboratório. Então, os pesquisadores monitoraram a atividade das células cerebrais.

Com isso, identificaram neurônios no tronco cerebral que se ativaram em resposta aos estímulos imunológicos – neurônios que controlam a inflamação.

Para testar o controle desses neurônios sobre o sistema imune, os pesquisadores realizaram dois experimentos. No primeiro, ativaram essas células por meio de um medicamento, o que levou à redução dos níveis de moléculas inflamatórias no sangue dos ratos.

Depois, silenciaram os neurônios do tronco cerebral. Nesse caso, o teste levou a uma resposta imunológica descontrolada. No total, o número de moléculas inflamatórias aumentou em 300% em comparação com os níveis observados em ratos com essas células funcionais.

Como funciona

Em geral, o sistema imune detecta os agentes invasores que podem prejudicar o organismo de alguma forma. Quando isso acontece, ele libera uma grande quantidade de células e compostos imunológicos que promovem a inflamação.

Contudo, a resposta inflamatória deve ser extremamente precisa. Por exemplo, se for fraca, o corpo vai se infectar pelo agente invasor. E caso seja muito forte, células saudáveis do organismo podem ser danificadas no processo.

Na prática, há dois grupos de células do nervo vago que mandam sinais para o cérebro. Um deles responde a moléculas imunológicas pró-inflamatórias e outro que responde a moléculas anti-inflamatórias.

“Essas células nervosas atuam como um reostato no cérebro que garante que uma resposta inflamatória seja mantida dentro dos níveis apropriados”, explicou à Nature o co-autor do estudo, Charles Zuker. Ele é neurocientista da Universidade Columbia.

Em testes com ratos que passavam por uma inflamação excessiva,ativar artificialmente os neurônios vagais que carregam sinais anti-inflamatórios diminuiu a resposta inflamatória. Por isso, pesquisadores acreditam que a descoberta pode auxiliar no desenvolvimento de tratamentos para diversas condições, como doenças autoimunes e até mesmo a Covid longa.

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Os principais sintomas da malária �?febre, cansaço, mal-estar e dores pelo corpo �?costumam aparecer de 10 a 15 dias depois de o parasita causador da doença, o protozoário do gênero Plasmodium, ser injetado no corpo pela picada de uma fêmea de mosquito Anopheles infectada. Crianças, gestantes, portadores do vírus HIV e pessoas que nunca tiveram contato com o patógeno correm risco mais alto de desenvolver a forma mais grave da doença, que causa 600 mil mortes por ano no mundo �?quase todas (95%) na África. Um estudo liderado por pesquisadores brasileiros e publicado em fevereiro na revista Cell Metabolism elucida um mecanismo de autorregulação que, na malária, evita uma resposta exagerada do sistema imune. Ao fazer isso, o sistema de defesa evita danos ao corpo humano, mas favorece a multiplicação do protozoário e, com ela, o agravamento da doença.

Em experimentos com um modelo animal que simula a malária humana, a equipe do imunologista Ricardo Gazzinelli, da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), verificou que a segunda fase de ativação do sistema imune, na qual o organismo se prepara para agir com força total contra o invasor, não funciona como o esperado. Na malária, um sinal químico que induz o amadurecimento das células dendríticas, responsáveis por amplificar a resposta imunológica recrutando mais componentes da defesa contra o invasor, causa o efeito oposto ao desejado. Em vez de preparar as células dendríticas para recrutar outras com ação específica contra o parasita, esse sinal desorganiza o funcionamento dessas células e freia a resposta imune. O resultado? O protozoário ganha tempo para se reproduzir sem ser perturbado, intensificando os sintomas da malária.

“Essa alteração na atividade das células dendríticas é uma forma de autorregulação imunológica�? explica Gazzinelli, que também é professor na Universidade de Massachusetts, nos Estados Unidos, onde parte dos experimentos foi realizada com apoio da FAPESP. “Ela evita a hiperativação do sistema imune, que pode ser danosa para o indivíduo. Isso protege o organismo do hospedeiro, mas favorece a multiplicação do parasita.�?/p>

Assim como nas infecções por vírus ou bactérias, também na malária o sinal de amplificação da resposta imunológica é dado por uma proteína chamada interferon-gama, um mensageiro químico produzido por determinadas células de defesa expostas ao invasor no início da infecção. Liberado pelas células natural killers e pelos linfócitos T que tiveram contato com o parasita na primeira onda da resposta imune, o interferon-gama dispara no baço a fase seguinte do combate. Nesse órgão com o tamanho de um punho, que integra o sistema imune e fica na parte superior esquerda do abdômen, o sinalizador estimula células de defesa em repouso (os monócitos) a se transformarem em células dendríticas, que eventualmente envolvem o parasita, despedaçam-no e apresentam esses fragmentos para outro grupo de linfócitos, os T CD8+. Estes, por sua vez, acionam outros componentes do sistema de defesa capazes de destruir as células infectadas. Isso, claro, quando tudo sai como o imaginado.

Só que na malária parece ocorrer algo diferente, constatou a bióloga Theresa Ramalho. Durante um estágio de pós-doutorado realizado em Massachusetts sob a supervisão de Gazzinelli, ela infectou camundongos com Plasmodium chabaudi, uma espécie que causa malária em roedores, e analisou o comportamento das células dendríticas do baço.

Ramalho observou que o interferon-gama desorganiza o funcionamento dessas células. Inicialmente, o sinalizador induz algo previsível e até desejável em células que desempenham uma atividade intensa: um aumento no consumo de glicose, a principal fonte de energia.

Fêmea de Anopheles stephensi, um dos transmissores da malária, e células dendríticas, cujo funcionamento está alterado na doença, vistas ao microscópio eletrônico. Imagem: Jim Gathany�? CDC | Laboratório de Ricardo Gazzinelli�? UFMG

O problema é que, na malária, o ciclo de transformação da glicose em energia não se completa. Nas células dendríticas, o interferon-gama estimula a produção de uma proteína que interrompe o processo no meio do caminho. Essa proteína, a enzima aconitato desidrogenase1 (Acod1), impede que a digestão da glicose seja concluída e transforma o açúcar parcialmente digerido em itaconato, um composto que passa a se acumular nessas células e impede o funcionamento das mitocôndrias, as centrais energéticas. “Nas células dendríticas dos roedores infectados, os níveis de itaconato estavam 35 vezes mais elevados que o normal. No sangue, quatro vezes mais�? conta Ramalho, primeira autora do estudo.

Capaz de impedir o crescimento de bactérias, o itaconato não tem o mesmo efeito microbicida contra protozoários, organismos também formados por uma só célula, mas mais complexos. O aumento dos níveis de itaconato nas mitocôndrias danifica essas organelas e dispara uma sequência de fenômenos nas células dendríticas que as impedem de ativar os linfócitos T CD8+. “O parasita se aproveita dessa situação e se multiplica mais�? explica a bióloga.

Testes com roedores geneticamente alterados para não produzir Acod1 �?e não acumular itaconato �?mostraram que a ausência dessa enzima foi suficiente para restabelecer o acionamento dos linfócitos T CD8+. “Sem o itaconato, os camundongos combateram melhor a infecção e a quantidade de plasmódio no sangue foi menor�? relata a pesquisadora.

O acúmulo de itaconato observado nesse modelo experimental de malária parece ocorrer também na doença humana. Os pesquisadores verificaram que, em pessoas infectadas com Plasmodium falciparum, predominante no continente africano e causador da forma mais letal de malária, as células dendríticas produziam mais Acod1. Algo semelhante foi constatado na infecção por Plasmodium vivax, o mais comum fora da África, em geral associado a uma enfermidade mais branda. Os níveis de itaconato estavam mais elevados no sangue de pessoas infectadas com essa espécie do parasita.

Especialistas em malária que não participaram do estudo afirmam que os achados são promissores e podem ajudar na formulação de novas terapias contra o plasmódio. “Tanto o itaconato quanto a enzima Acod1 podem virar alvo de possíveis intervenções clínicas�? afirma a bióloga Cristiana de Brito, da Fiocruz. Na sua avaliação, o itaconato pode ainda se tornar um marcador da doença. “Medir seus níveis no sangue talvez permita identificar as pessoas com maior risco de evoluir para um quadro grave de malária�? explica.

A biomédica Silvia Boscardin, da Universidade de São Paulo (USP), compartilha da mesma visão. Para ela, o trabalho traz indícios convincentes de que o itaconato pode desempenhar um papel imunossupressor também nos seres humanos. “Isso cria a possibilidade de testar, quando disponíveis para uso clínico, eventuais medicamentos que reduzam o acúmulo desse composto para avaliar se poderiam melhorar a condição clínica dos pacientes�? afirma.

Projeto
Mecanismos imunológicos de resistência e patogênese da malária (nº 16/23618-8); Modalidade Projeto Temático; Pesquisador responsável João Santana da Silva (USP-RP); Investimento R$ 7.350.121,64.

Artigo científico
RAMALHO, T. et al. Itaconate impairs immune control of Plasmodium by enhancing mtDNA-mediated PD-L1 expression in monocyte-derived dendritic cells. Cell Metabolism. 6 fev. 2024.

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Ao comparar dados relativos à resposta imune resultante de uma infecção natural por dengue com os da ativação imunológica decorrente de vacinas contra a doença, pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) identificaram marcadores moleculares que podem servir, no futuro, para o desenvolvimento de novas vacinas e terapias contra esse vírus. O trabalho também reiterou a eficácia da resposta imune induzida por dois imunizantes já disponíveis no mercado: o Q-Denga, desenvolvido pelo laboratório japonês Takeda Pharma e atualmente distribuído pelo Sistema Único de Saúde (SUS), e o Dengvaxia, do laboratório francês Sanofi- Pasteur. Ambos utilizam a tecnologia de vírus atenuado.

“Realizamos uma abordagem sistêmica e identificamos várias semelhanças entre a resposta induzida pela vacina e a de uma infecção natural pelo vírus. Claro que, no caso dos imunizantes, eles promoveram a resposta imune sem causar o dano da dengue. No estudo, também conseguimos caracterizar algumas vias [de sinalização entre células de defesa]. E a via do interferon [mediada por essa proteína antiviral produzida pelos leucócitos e por fibroblastos] se mostrou central, com vários genes importantes que surgem como novos biomarcadores da doença�? conta à Agência FAPESP Otávio Cabral-Marques, professor da Faculdade de Medicina (FM-USP) e coordenador da investigação.

Apoiado pela FAPESP por meio de dois projetos (18/18886-9 e 20/01688-0) e divulgado na revista Frontiers in Immunology, o estudo é o primeiro a identificar assinaturas imunológicas da dengue por meio de uma abordagem chamada vacinologia sistêmica, campo de pesquisa que busca decifrar um quadro global das respostas imunológicas à vacinação.

No trabalho, os pesquisadores analisaram 955 amostras de transcriptoma (conjunto completo de moléculas de RNA expressas) de pacientes infectados pelo mosquito da dengue e de participantes de ensaios clínicos de imunizantes contra a doença. Os dados foram obtidos de bancos públicos. Desse modo, foram identificados 237 genes diferencialmente expressos tanto nos casos de infecção natural, quanto de resposta às vacinas.

“Com base em 20 desses genes em comum, conseguimos criar um painel para distinguir a gravidade da doença, particularmente na fase aguda tardia. Por meio de técnicas de aprendizado de máquina, também foi possível classificar dez preditores [assinaturas imunológicas] de gravidade da doença nos casos de infecção natural e que são cruciais para a resposta imune antiviral�? explica Desirée Rodrigues Plaça, primeira autora do estudo e bolsista de doutorado da FAPESP.

Além de ser causada por quatro sorotipos virais (DENV1, 2, 3 e 4), a dengue é marcada por diferentes fases clínicas. Quando não é assintomática, a doença apresenta a fase aguda inicial, aguda tardia e convalescente.

De ponta a ponta

“Existe muita diferença, mas também conseguimos identificar muitas semelhanças entre a resposta imune induzida pelas vacinas e a provocada pela infecção natural. Afunilando o conjunto de dados, identificamos 20 genes comuns nesses dois processos, que são expressos de forma semelhante. São eles os responsáveis por enriquecer a via protetora do sistema imune, sobretudo, a via imunológica do interferon do tipo 1 e 2�? diz Plaça.

O interferon é uma citocina cujo papel principal é inibir a replicação viral. Como ele provoca uma reação em cadeia que afeta várias moléculas, o estudo mostrou que, embora as vias antivirais do interferon sejam responsáveis por uma defesa precoce (atuam na linha de frente), por meio de suas complexas funções biológicas a proteína prepara o terreno para o desenvolvimento de uma imunidade adaptativa robusta e duradoura.

“A via do interferon é muito importante na ativação da resposta adaptativa. Formada pelas células T e B [dois tipos de linfócitos], a resposta adaptativa causa a proteção permanente [o objetivo da vacina]. Portanto, é de extrema importância entender quais genes associados a essa via seriam determinantes para produzir uma resposta adaptativa mais protetora�? explica Plaça.

O cenário completo

Com as informações obtidas no estudo, os pesquisadores conseguiram identificar estratégias terapêuticas que podem bloquear, ativar ou induzir genes envolvidos no processo da resposta imune, o que abre a possibilidade de investigar novos alvos terapêuticos para a doença.

No trabalho, os pesquisadores identificaram os principais genes (OAS2, ISG15, AIM2, OAS1, SIGLEC1, IFI6, IFI44L, IFIH1 e IFI44) envolvidos na orquestração de aspectos importantes da resposta imune adaptativa. Dessa forma, enquanto alguns genes (OAS2 e OAS) apresentam funções antivirais, outros (como o ISG15) restringem a replicação do vírus.

Os pesquisadores descobriram ainda que, nesse processo, existe um gene (AIM2) responsável por ativar o inflamassoma �?um complexo proteico presente no interior das células de defesa que, quando ativado, produz moléculas que avisam o sistema imune sobre a necessidade de enviar reforços ao local da infecção �? iniciando respostas pró-inflamatórias cruciais para uma defesa antiviral eficaz. Cabe ao gene SIGLEC1 participar de interações de células imunes, facilitando a apresentação de antígenos e o reconhecimento imunológico adaptativo.

Induzidos pelo interferon, três genes específicos (IFI6, IFI44L e IFI44) estão associados à modulação da apoptose (morte celular programada) e à defesa antiviral. Já o gene IFIH1 atua como um sensor importante, que modula a resposta adaptativa aos vírus de RNA, como é o caso do DENV. Outros genes (IFIT5 e HERC5) apresentam papel importante na inibição da replicação viral mediada pelo interferon.

“O conjunto de genes relevantes em todo esse processo ressalta quão intrincada é a ligação entre as vias antivirais iniciais e os processos imunes adaptativos subsequentes. É como se as duas pontas de uma história se unissem�? comenta Cabral-Marques.

O artigo Immunological signatures unveiled by integrative systems vaccinology characterization of dengue vaccination trials and natural infection pode ser lido em: www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1282754/full.

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Infecções por vírus e bactérias podem tornar mais severas as lesões de pele e nas mucosas ocasionadas pela leishmaniose cutânea, doença causada por protozoário (parasita com apenas uma célula) do gênero Leishmania. A presença desses patógenos no organismo aumentaria o nível da inflamação provocada pelo parasita e tornaria mais difícil seu controle pelo sistema imunológico do paciente.

Estudos coordenados por pesquisadores brasileiros em anos recentes apontam nessa direção e tentam entender os mecanismos usados pelo protozoário para se proliferar no corpo humano e desenvolver lesões que, se não tratadas, podem deixar os doentes desfigurados.

Segundo o Ministério da Saúde, houve 12 mortes associadas à leishmaniose cutânea e cerca de 13 mil casos confirmados da doença no país em 2022. Mais de 70% das ocorrências foram registradas nas regiões Norte e Nordeste. A leishmaniose cutânea é transmitida ao ser humano pela picada das fêmeas de mosquitos flebotomíneos infectadas pelo protozoário.

Em artigos publicados em 2019 e 2023 na revista Science Translational Medicine, a imunologista brasileira Camila Farias Amorim, da Universidade da Pensilvânia, nos Estados Unidos, mostrou que, na tentativa de se defenderem do parasita, as próprias células imunes dos pacientes produzem quantidades exageradas de uma citocina, a interleucina-1 beta (IL-1β). Essa reação aumenta a ulceração da pele e atrasa o processo de cura. Citosinas são pequenas proteínas que atuam no controle do crescimento e da atividade de outras células do sistema imunológico e do sangue. Foram analisadas feridas de pacientes da vila de Corte de Pedra, no município baiano de Presidente Tancredo Neves.

Nesses trabalhos, Amorim também relatou ter encontrado colônias de Staphylococcus aureus na maioria das lesões amostradas. Presente comumente na pele, na qual causa infecções, essa bactéria se aproveita das feridas causadas pela leishmaniose para se multiplicar, induz a produção exagerada da IL-1β e retarda ainda mais o processo de cura.

“Existem drogas aprovadas nos Estados Unidos que bloqueiam a ação da IL-1β em doenças autoinflamatórias, como alguns tipos de artrite e gota�? diz a imunologista. “Poderíamos testá-las em pacientes, além de adotar terapias antibacterianas ao lado do tratamento antiparasitário.�?/p>

Para o médico Fernando Tobias Silveira, do Instituto Evandro Chagas, de Belém, trabalhos científicos sobre o papel de bactérias na gravidade das infecções pelo parasita reforçam uma prática que adota em seu consultório. “Sempre receito duas séries de medicação antiparasitária injetável de antimônio pentavalente e distribuo um medicamento tópico, uma associação de dois antibióticos, neomicina e bacitracina, para ajudar na cicatrização das feridas�? conta Silveira, que há mais de 40 anos se dedica ao tratamento de pacientes com leishmaniose.

Imagem de microscopia eletrônica mostra macrófagos, um tipo de célula de defesa, infectados por parasitas do gênero LeishmaniaCamila Farias Amorim�? Universidade da Pensilvânia

Drible no sistema imune

Dois estudos recentes, coordenados pelo imunologista Dario Zamboni, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP), destacam o tipo de agente infeccioso que faz o protozoário Leishmania alterar o funcionamento do inflamassoma, complexo de proteínas que dispara a resposta inflamatória. Em trabalhos publicados em 2019 na revista Nature Communications e em 2021 na iScience, o grupo do interior paulista mostra que um vírus que vive em simbiose no interior desse parasita tende a elevar os níveis da inflamação causada pela doença.

Trata-se do Leishmania RNA Virus-1 (LRV-1). Em análises de laboratório, amostras da espécie Leishmania guyanensis, endêmica no Norte do Brasil, apresentaram maior possibilidade de causar casos graves da doença cutânea quando contaminadas pelo LRV-1. O risco mais elevado se deveu à inibição da caspase-11, uma das enzimas envolvidas na regulação das respostas ativadas pelo inflamassoma.

“A ativação do processo inflamatório no hospedeiro é uma faca de dois gumes. Em muitos casos, ela controla a infecção e mata o parasita, como nos pacientes assintomáticos�? explica Zamboni. “Em alguns pacientes, com alguma condição que ainda não conhecemos totalmente, a inflamação piora o quadro clínico e leva ao desenvolvimento de lesões mais graves.�?/p>

Nas últimas duas décadas, vários estudos vêm demonstrando que não é apenas a carga do protozoário que influencia a gravidade da doença, mas também a forma como o organismo lida com o parasita. Em uma infecção, os macrófagos do sistema imunológico englobam o parasita e, caso este sobreviva à investida, inicia-se o processo de piroptose. Nele, o macrófago “se suicida�?de forma explosiva, rompendo-se e liberando moléculas inflamatórias que vão iniciar uma nova fase na batalha imunológica.

Mas, na leishmaniose cutânea, esse mecanismo nem sempre segue o roteiro esperado. Em artigo publicado em fevereiro do ano passado na revista Nature Communications, a equipe de Zamboni apresentou evidências de que parasitas do gênero Leishmania são capazes de modular a resposta das células de defesa, retardar a morte dos macrofágos e continuar se multiplicando por um longo período em seu hospedeiro.

Em macrófagos humanos e camundongos em laboratório, os pesquisadores mostraram que Leishmania pode fazer com que uma proteína importante para o processo de piroptose dos macrófagos, a gasdermina-D, adquira uma forma estrutural diferente. A alteração recebe o nome técnico de clivagem alternativa da gasdermina-D, inativa parcialmente a proteína e impede que ela exerça suas funções inflamatórias de forma adequada.

Os macrófagos até liberam uma certa dosagem de citocinas inflamatórias, mas não o suficiente para provocar sua morte por piroptose, etapa essencial da resposta imunológica. Quando isso ocorre, os protozoários conseguem se multiplicar a ponto de romper de vez a membrana plasmática das células de defesa. Eles se dispersam pelo organismo em busca de mais macrófagos para infectarem e ludibriarem.

Seguidas derrotas dos macrófagos contribuem para que o sistema imunológico entre em parafuso, promovendo ataques a células saudáveis e uma inflamação descontrolada. “A modulação da função dos macrófagos pode fazer com que Leishmania se mantenha em mamíferos por anos, algumas vezes por toda a vida do indivíduo infectado�? comenta o pesquisador da FMRP-USP.

Projeto
Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares (nº 19/11342-6); Modalidade Projeto Temático; Pesquisador responsável Dario Zamboni (USP); Investimento R$5.580.498,81.

Artigos científicos 
CARVALHO, RVH et al. Endosymbiotic RNA virus inhibits Leishmania-induced caspase-11 activation. Iscience. v. 24, n. 1. 22 jan. 2021.
CARVALHO, RVH et al. Leishmania RNA virus exacerbates Leishmaniasis by subverting innate immunity via TLR3-mediated NLRP3 inflammasome inhibition. Nature Communications. v. 10, n. 1. 21 nov. 2019.
AMORIM, C.F. et al. Variable gene expression and parasite load predict treatment outcome in cutaneous leishmaniasis. Science Translational Medicine. v. 11, n. 519. 20 nov. 2019.

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Aparentemente, o vírus da febre chikungunya chegou ao Brasil para ficar e transformou o país no recordista das Américas em número total de casos. Com a primeira ocorrência de origem nacional identificada em 2014, ele se espalhou rapidamente por todos os estados e não parou de causar problemas. Nesses 10 anos, houve ao menos sete grandes surtos �?um por ano de 2016 para cá �? com quase 254 mil infecções confirmadas em laboratório e 1,2 milhão de casos suspeitos, além de cerca de mil mortes. Dois estudos recentes estão ajudando a compreender melhor o padrão de ocorrência da enfermidade e de circulação do vírus, que vem acumulando alterações genéticas capazes de aumentar seu poder de replicação no organismo humano.

No primeiro trabalho, publicado em abril na revista The Lancet Microbe, o virologista brasileiro William Marciel de Souza, da Universidade do Texas, nos Estados Unidos, e colaboradores no Brasil e no exterior analisaram as informações dos 253.545 casos de chikungunya registrados em 3.316 municípios brasileiros de março de 2013 a junho de 2022. Todos haviam sido confirmados por testes laboratoriais para eliminar a possibilidade de infecção por dengue, que produz alguns sintomas semelhantes aos da chikungunya. Ao avaliar a distribuição dos casos ao longo do tempo, os pesquisadores identificaram sete grandes ondas (surtos). Em cada uma delas, os picos ocorreram entre fevereiro e junho, os meses mais quentes e chuvosos do ano em parte do país, que favorecem a multiplicação dos vetores. O vírus é transmitido para os seres humanos pela picada de fêmeas dos mosquitos Aedes aegypti e Aedes albopictus, encontrados em praticamente todo o território nacional.

Em seguida, Souza e seus colaboradores confrontaram a informação temporal dos casos com sua distribuição geográfica e identificaram um novo padrão. Os locais atingidos por um surto em determinado ano eram poupados nos anos seguintes. Esse padrão de ocorrência fortalece a ideia de que o vírus da chikungunya leva ao desenvolvimento de uma imunidade duradoura, algo já sugerido anteriormente por estudos com animais de laboratório e testes com sangue de pessoas de outros países em que o vírus circula. Se essa forma de imunidade de fato ocorrer, um indivíduo que se cura da infecção ficaria por anos, ou até por toda a vida, protegido da infecção pelo vírus ou, ao menos, da possibilidade de desenvolver a doença.

O padrão encontrado pelo grupo também indica que o vírus se dissemina em pequenos bolsões, geralmente restritos a alguns municípios, o que torna possível uma nova ocorrência de surtos em estados afetados anteriormente. Isso ficou claro quando foram analisados os dados de Tocantins, Pernambuco e Ceará, onde houve surtos repetidos no intervalo de alguns anos. Nesses estados, os lugares com elevado número de casos em uma onda apresentavam um número pequeno na seguinte, indicando a dispersão em bolsões e, nas áreas em que já haviam ocorrido surtos, a existência de algum nível de proteção imunológica contra a doença ou a transmissão. Isso se mostrou verdadeiro até mesmo no Ceará, onde ocorreram 30% de todos os casos brasileiros.

“Nas duas primeiras ondas epidemiológicas, o vírus circulou muito no norte do Ceará; na última, atingiu os municípios no sul do estado�? conta o virologista José Luiz Proença Módena, da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), um dos coordenadores do estudo ao lado da médica Ester Sabino, da Universidade de São Paulo (USP), do biomédico português Nuno Faria, do Imperial College, em Londres, e do imunologista norte-americano Scott Weaver, da Universidade do Texas. O trabalho contou com financiamento da FAPESP, do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e de fontes internacionais.

Alexandre Affonso / Revista Pesquisa FAPESP

Se por um lado as populações dos municípios com grande circulação aparentemente se tornam protegidas; por outro, as menos expostas continuam suscetíveis à infecção. Isso torna boa parte do país um terreno fértil para a disseminação do vírus, uma vez que em 40% dos municípios brasileiros ainda não houve surtos de chikungunya, inclusive em áreas densamente povoadas da região Sudeste. “Apesar de termos identificado um certo padrão de ocorrência dos casos, ainda não conseguimos prever onde ocorrerá o próximo surto�? diz o virologista da Unicamp.

Investigando em detalhes os dados do Ceará, onde houve 77.418 casos desde 2013, os pesquisadores notaram também que o vírus infectou com mais frequência as mulheres adultas, além de crianças e idosos de ambos os sexos. Essas características sugerem que a transmissão ocorra em ambiente domiciliar, uma vez que essas pessoas, em geral, passam mais tempo em casa. Outro dado que emergiu dessa avaliação foi a taxa de mortalidade. Lá, o vírus causou a morte de 1,3 indivíduo em cada mil casos, taxa semelhante à da dengue (1,1 morte por mil). “Apesar de não haver reinfecção como na dengue, a chikungunya também mata�? lembra Souza, um dos autores principais do estudo.

O segundo artigo, publicado em julho na revista Nature Communications e financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos, completa o cenário da febre chikungunya no Brasil ao revelar algumas características genéticas do vírus atualmente em circulação. No trabalho, equipes de mais de 30 instituições brasileiras sequenciaram o genoma de 422 amostras do vírus obtidas de pessoas infectadas em 2021 e 2022, quando houve 312 mil casos suspeitos no país, e confrontaram as informações com as de outros 1.565 genomas de surtos anteriores ocorridos no Brasil e no exterior.

Todos os casos nacionais recentes foram provocados pelo vírus da linhagem Leste-Central-Sul-Africana (Ecsa), associada a mortes tanto em pessoas com a saúde debilitada por outras doenças quanto em indivíduos saudáveis. Ela chegou ao Brasil, mais especificamente à Bahia, por volta de 2014, no mesmo período em que uma segunda variedade, de origem asiática, foi identificada no Amapá, como indicou estudo de pesquisadores do Instituto Evandro Chagas (IEC), no Pará, publicado em 2015 na revista BMC Medicine. À medida que se replicava e infectava insetos e seres humanos, o vírus da linhagem Ecsa lentamente acumulou alterações em seu genoma (mutações) que hoje permitem separá-lo em dois subgrupos: o clado I, disseminado pelas regiões Nordeste, Centro-Oeste, Sudeste e Sul; e o clado II, encontrado majoritariamente no Nordeste.

Embora a entrada da Ecsa no país tenha ocorrido no Nordeste, as variedades hoje em circulação são derivadas de vírus que emergiram na região Sudeste �?provavelmente no Rio de Janeiro �?no início de 2018 e que, por meio do trânsito de pessoas entre as duas regiões, foram depois reintroduzidos no Nordeste. De lá, a linhagem Ecsa se disseminou para outras regiões do país e alcançou o Paraguai.

Cópias do vírus da chikungunya, vistas ao microscópio eletrônico, que causa inflamação e dores intensas nas articulações. Imagem: Cynthia Goldsmith�? CDC

Algumas mutações chamam a atenção dos pesquisadores por sugerirem que o vírus pode estar se tornando mais adaptado ao organismo dos vetores, além de ser capaz de escapar da primeira linha de defesa do sistema imunológico �?algo que ainda precisa ser confirmado por experimentos em laboratório. “Vimos alterações genéticas que, em outros vírus, já foram associadas ao aumento da capacidade de replicação e de adaptação ao hospedeiro�? conta o virologista Luiz Alcântara, pesquisador do Instituto René Rachou, unidade da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) em Minas Gerais, e um dos autores principais do estudo da Nature Communications, ao lado da virologista Marta Giovanetti e do biólogo Joilson Xavier.

“Os dois trabalhos sugerem que o vírus está cada vez mais adaptado às condições encontradas no país, o que pode levar a surtos maiores�? comenta o virologista Maurício Nogueira, da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (Famerp), que não participou dos trabalhos. “Isso pode se tornar um problema grave na região Sudeste, a mais populosa do país, onde o número de casos até agora foi pequeno e a população continua suscetível ao vírus.�?/p>

Dados de 2023 do Ministério da Saúde indicam que uma oitava onda de chikungunya parece estar em curso. Até o final de agosto haviam sido registrados 142,5 mil potenciais casos da infecção no país, sendo 60% deles em Minas Gerais, que ainda não havia experimentado um grande surto. Em São Paulo, o número de casos ainda é baixo (cerca de 3 mil), mas o total de mortes chegou a 12, quase o dobro do registrado em 2021, quando houve 18,6 mil casos prováveis.

O que já é preocupante pode se agravar em consequência das mudanças climáticas. Estudos sugerem que o aumento da temperatura média do planeta pode gerar as condições ideais para os mosquitos transmitirem o vírus da chikungunya por mais meses no ano e em áreas onde antes o clima não era favorável. “Como faltam medidas que controlem o mosquito, o que freia a transmissão é o inverno, que no Norte e no Nordeste é muito ameno�? comenta o virologista Pedro Vasconcelos, do IEC.

Identificada pela primeira vez em 1952 na Tanzânia, a infecção pelo vírus da chikungunya, expressão da língua kimakonde que significa “aquele que se dobra�? provoca febre alta e dores intensas e inchaço nas articulações, além de sintomas semelhantes aos da dengue e da zika, como febre e manchas vermelhas pelo corpo. Até o momento, não há medicamento específico para combater o vírus e o tratamento consiste em administrar compostos para reduzir a febre e aliviar as dores.

Uma promessa para os próximos anos é uma formulação candidata a vacina, que se encontra em fase final de teste em seres humanos. Desenvolvido pela empresa de biotecnologia francesa Valneva, o potencial imunizante, conhecido apenas pela sigla VLA 1533, usa vírus vivo atenuado para estimular a resposta do sistema imunológico. Resultados iniciais de um ensaio clínico de fase 3, publicados em junho deste ano na revista The Lancet, indicam que o composto é seguro e imunogênico. A administração de uma única dose foi suficiente para gerar anticorpos neutralizantes em 98% das pessoas. No Brasil, o Instituto Butantan atualmente avalia a eficácia dessa formulação em 750 adolescentes de 9 estados. Por ora, no entanto, a forma mais eficiente de evitar surtos é combater o mosquito.

Projeto
Centro Conjunto Brasil-Reino Unido para Descoberta, Diagnóstico, Genômica e Epidemiologia de Arbovírus (Cadde) (nº 18/14389-0); Modalidade Projeto Temático; Pesquisadora responsável Ester Cerdeira Sabino (USP); Investimento R$ 9.281.439,23.

Artigos científicos
DE SOUZA, W. M. et al. Spatiotemporal dynamics and recurrence of chikungunya virus in Brazil: An epidemiological study. The Lancet Microbe. mai. 2023.
XAVIER, J. et al. Increased interregional virus exchange and nucleotide diversity outline the expansion of chikungunya virus in Brazil. Nature Communications. 21 jul. 2023.
TEIXEIRA NUNES, M. R. et al. Emergence and potential for spread of chikungunya virus in Brazil. BMC Medicine. 30 abr. 2015.
SCHNEIDER, M. et al. Safety and immunogenicity of a single-shot live-attenuated chikungunya vaccine: A double-blind, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 24 jun. 2023.

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O uso de máscaras, a imposição de distanciamento social e outras três medidas não farmacológicas foram eficientes para conter a transmissão do novo coronavírus durante a pandemia de Covid-19 e, assim, evitar o colapso generalizado dos sistemas de saúde de diferentes países enquanto não surgiam as vacinas. Essas estratégias se mostraram úteis especialmente quando usadas em conjunto e nas fases mais iniciais, indicam as evidências científicas apresentadas em uma série de estudos de revisão publicados em agosto na revista Philosophical Transactions of the Royal Society A.

“Há evidências suficientes para concluir que a implementação precoce e rigorosa de pacotes de intervenções não farmacêuticas complementares foi inequivocamente efetiva em limitar as infecções por Sars-CoV-2�? afirmou em comunicado à imprensa o médico Mark Walport, secretário de Relações Exteriores da Royal Society, a academia britânica de ciências que edita a Philosophical Transactions, e líder do grupo de especialistas que realizaram os estudos de revisão. “Isso não significa que todas as intervenções foram eficazes em todos os cenários ou o tempo todo, mas aprender as lições de toda a pesquisa gerada nessa pandemia será fundamental para nos prepararmos para a próxima�? concluiu.

A partir de março de 2020, bem antes de as vacinas estarem disponíveis, países ao redor do mundo adotaram conjuntos de medidas �?com diferentes formatações, abrangências e intensidades �?que alteraram o funcionamento da sociedade e o convívio entre as pessoas, representando a maior interferência no cotidiano da população global desde a Segunda Guerra Mundial. Com base na experiência de pandemias anteriores, como a da Gripe Espanhola de 1918, especialistas e autoridades da saúde orientaram os governos a recomendar ações como tornar obrigatório o uso de máscaras em certas situações, impor o distanciamento social e até lockdowns, antes mesmo que fosse possível conhecer em detalhes o comportamento do Sars-CoV-2 ou de ter certeza de que funcionariam contra ele. Algumas dessas medidas, em especial as duas últimas, foram bastante impopulares, por causarem um importante impacto econômico, além de social, em especial nas populações mais vulneráveis. Foram ações consideradas necessárias diante de um vírus que se dissemina muito rapidamente e contra o qual não se tinha imunidade.

Ordens para ficar em casa baixaram em 50%, em média, a transmissão do novo coronavírus. Imagem: Léo Ramos Chaves�? Revista Pesquisa FAPESP

Passada a fase crítica da pandemia, Walport reuniu seis grupos de especialistas e pediu que cada equipe revisasse os mais relevantes estudos que avaliaram cada uma das cinco principais medidas não farmacológicas adotadas para conter o vírus: uso de máscaras; distanciamento social ou imposição de lockdown; testagem, rastreio e isolamento; controle de fronteiras internacionais; e controle ambiental. Também foi analisado o impacto de ações de comunicação social sobre a aceitação dessas medidas.

Máscaras

O grupo liderado pelo epidemiologista Christopher Dye, da Universidade de Oxford, no Reino Unido, analisou 75 estudos que mediram em diferentes países se o uso de máscaras poderia reduzir a transmissão do Sars-CoV-2. Trinta e cinco foram realizados nas comunidades e 40 conduzidos em unidades de saúde. Quase todos eram estudos observacionais, nos quais os realizadores acompanharam, sem interferir, os efeitos do uso versus os do não uso de máscaras. Dos 45 trabalhos que avaliaram se o aparato de proteção facial reduzia o número de infectados, 39 (87%) identificaram um efeito positivo �?alguns registraram uma diminuição de pouco mais de 10% no total de indivíduos com o vírus ou com sinais de Covid-19. De 18 estudos que analisaram o impacto do uso obrigatório de máscaras, 16 concluíram que a medida reduzia a taxa de infecção. “De modo geral, o corpo de publicações analisadas demonstra que a máscara funciona�? afirma o epidemiologista Expedito Luna, da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM-USP), que avaliou o dossiê a pedido de Pesquisa FAPESP.

Sete estudos indicaram que as máscaras do tipo N95 protegiam mais do que as cirúrgicas, embora outros cinco trabalhos não tenham encontrado diferença. “No início da pandemia, quando não havia máscaras disponíveis para todo mundo, o uso de máscaras de pano era melhor do que nada, mas o relatório deixa claro que aquelas de melhor qualidade reduzem mais a transmissão�? conta o epidemiologista Pedro Hallal, da Universidade Federal de Pelotas (UFPel), que também analisou os estudos da Philosophical Transactions.

Entre todas as intervenções avaliadas, o distanciamento social foi a que se mostrou mais eficaz. Ordens para ficar em casa, manter uma distância mínima de outras pessoas e restringir o número de participantes de reuniões foram repetidamente associadas a uma redução importante na transmissão do Sars-CoV-2.

Estratégia de testar, rastrear e isolar infectados também mostrou potencial de reduzir a disseminação do vírus. Imagem: Léo Ramos Chaves�? Revista Pesquisa FAPESP

A epidemiologista Christi Donelly, do Imperial College London, no Reino Unido, e sua equipe revisaram 338 estudos sobre nove medidas de distanciamento social. Quase metade dos trabalhos (151) avaliou o impacto da imposição de ficar em casa, que, em alguns casos, incluía ações mais restritivas, como lockdowns. Deles, 119 encontraram redução significativa no número de casos e na mortalidade. A queda média na transmissão do vírus foi de 50%, embora os valores tenham variado consideravelmente (de 6% a 81%) entre os estudos, que usaram desenhos diferentes, analisaram populações distintas nas quais foram adotadas formas diversas de restrição.

“Manter as pessoas em casa reduz bastante, e pode praticamente zerar, a transmissão do vírus por um período�? explica Hallal. “No Brasil, não funcionou porque se quis dar um ‘jeitinho�?no distanciamento para não atrapalhar as atividades econômicas.�?Na opinião do epidemiologista Eliseu Waldman, da Faculdade de Saúde Pública da USP, o distanciamento social deixou mais claras as diferenças sociais no Brasil. “Boa parte da população não pôde pôr a medida em prática porque precisava sair de casa para conseguir o que comer a cada dia�? afirma.

A equipe da epidemiologista Elizabeth Fearon, da University College London, no Reino Unido, olhou 1.181 estudos e, entre eles, encontrou apenas 25 trabalhos que mediram empiricamente e em nível populacional a estratégia de testar as pessoas suspeitas de estarem infectadas, rastrear os indivíduos que tiveram contato com elas e isolar aqueles em que a infecção foi confirmada. No entanto, devido à diversidade de abordagens adotadas, não foi possível comparar os dados seguindo uma única métrica de impacto. “Em geral, esses estudos mostraram que a testagem e/ou o rastreio de contatos estavam associados a reduções na transmissão�? escreveram os pesquisadores.

Apesar de a maioria dos países ter introduzido restrições de viagem durante a pandemia, a especialista em políticas de saúde Karen Grépin, da Universidade de Hong Kong, e seus colaboradores encontraram poucos estudos examinando a eficácia dessas medidas. Segundo os pesquisadores, estudos de casos nacionais, como o da Nova Zelândia, mostraram que políticas abrangentes de controle de fronteiras podem reduzir, mas não eliminar, o número de viajantes infectados. As restrições de viagem de países específicos tiveram um efeito moderado na transmissão, mas rapidamente se tornaram menos eficazes à medida que o número de casos aumentou. Já a quarentena na fronteira de entrada foi considerada mais eficaz para reduzir a transmissão do vírus.

A equipe coordenada pelo engenheiro Shaun Fitzgerald, da Universidade de Cambridge, no Reino Unido, buscou na literatura científica evidências de que medidas de controle ambiental �?como melhorar a ventilação dos locais e realizar a filtragem do ar ou a desinfecção de superfícies, entre outras �?poderiam ajudar a diminuir a transmissão do vírus. De 14 mil artigos identificados, apenas 19 haviam sido revisados por pares. Segundo os autores da revisão, esses trabalhos sugerem que essas medidas são capazes de reduzir a transmissão do Sars-CoV-2 se aplicadas a ambientes fechados.

A revisão coordenada pelo sociólogo Simon Williams, da Universidade de Swansea, no País de Gales, avaliou a eficácia das estratégias de comunicação para fazer as pessoas aderirem às medidas não farmacológicas de controle da Covid-19. Foram analisados 13 trabalhos, que levaram em conta exclusivamente o contexto do Reino Unido. A confiança �?no governo, nos pesquisadores e nas autoridades da saúde �?foi o fator que mais impactou a eficácia da comunicação, sendo mencionado em 10 dos 13 estudos. A baixa confiança no governo levou a uma menor adesão ou a uma maior crença em teorias conspiratórias. Igualmente importantes também foram a clareza e a consistência da mensagem. “Mensagens ambíguas�?geraram confusão e, em alguns casos, falta de adesão, afirmaram os pesquisadores.

Da leitura do dossiê, fica claro que ainda são necessários estudos mais específicos para mensurar melhor o efeito de cada medida. Nos trabalhos analisados, muitas haviam sido adotadas simultaneamente, o que dificultou a separação do efeito de cada uma. Luna, da USP, lembra ainda que não foram avaliadas as consequências sociais e econômicas dessas medidas. Apesar das limitações, Hallal afirma que o relatório organizado por Walport é importante por acrescentar evidências empíricas ao que já se sabia em teoria ou havia sido demonstrado pontualmente por estudos isolados. “Essas revisões mostraram serem efetivas várias medidas que recomendamos mil vezes durante a pandemia. Muitas mortes poderiam ter sido evitadas se essas ações tivessem sido tomadas no Brasil�? conclui o epidemiologista da UFPel.

Alexandre Affonso/Revista Pesquisa FAPESP

Artigos científicos
WALPORT, M. Executive Summary to the Royal Society report “Covid-19: Examining the effectiveness of non-pharmaceutical interventions�?/a>. Philosophical Transactions of the Royal Society A. 24 ago. 2023.
BOULOS, L. et al. Effectiveness of face masks for reducing transmission of Sars-CoV-2: A rapid systematic review. Philosophical Transactions of the Royal Society A. 24 ago. 2023.
MURPHY, C. et al. Effectiveness of social distancing measures and lockdowns for reducing transmission of Covid-19 in non-healthcare, community-based settings. Philosophical Transactions of the Royal Society A. 24 ago. 2023.
LITTLECOTT, H. et al. Effectiveness of testing, contact tracing and isolation interventions among the general population on reducing transmission of Sars-CoV-2: A systematic review. Philosophical Transactions of the Royal Society A. 24 ago. 2023.
GRÉPIN, K. A. et al. Effectiveness of international border control measures during the Covid-19 pandemic: A narrative synthesis of published systematic reviews. Philosophical Transactions of the Royal Society A. 24 ago. 2023.
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Antes mesmo de surgirem as vacinas contra a Covid-19, cerca de 20% das pessoas escapavam praticamente ilesas dos efeitos do novo coronavírus. Infectadas, não apresentavam os sintomas típicos da doença, que matou mais de 700 mil pessoas no Brasil. Idade, ausência de doenças preexistentes e carga viral baixa são algumas das explicações possíveis para o quadro assintomático, mas não as únicas. Fatores genéticos também podem ter contribuído para proteger contra o Sars-CoV-2. Em um estudo publicado na quarta-feira (19/7) na revista Nature, o geneticista brasileiro Danillo Augusto, da Universidade da Carolina do Norte em Charlotte, nos Estados Unidos, e colaboradores identificaram uma versão (variante) de um gene do sistema imune que, a partir do contato prévio com outros coronavírus, parece preparar as células de defesa para atuarem contra o causador da Covid-19.

“Nossa proposta foi olhar para um grupo de indivíduos assintomáticos e ver se essa resposta imune mais efetiva era mediada pelo HLA�? disse Augusto, por telefone, a Pesquisa FAPESP. HLA é a sigla em inglês de sistema de antígenos leucocitários humanos, um conjunto de proteínas codificadas por genes do cromossomo 6 do genoma humano. Essas proteínas ajudam um grupo de células de defesa, os linfócitos T, a distinguir as estruturas que integram o próprio corpo e devem ser preservadas daquelas que são estranhas ao organismo �?ditas exógenas, como partes de vírus ou bactérias �?e precisam ser destruídas. Um primeiro contato dos linfócitos T com proteínas exógenas desencadeia uma sequência de reações químicas e de ativação de células que combate o invasor. Mas isso pode levar dias. Depois dessa exposição inicial, células de memória guardam informação do invasor e, em um segundo contato, ativam uma resposta bem mais rápida e eficiente.

Em busca de indícios de que algum fator genético protegeria os assintomáticos, os pesquisadores acompanharam durante um ano cerca de 30 mil pessoas que integram o cadastro de doadores de medula óssea dos Estados Unidos. As características do sistema HLA dessas pessoas são bem conhecidas, algo necessário para evitar problemas de incompatibilidade nos transplantes. No início da pandemia, antes de surgirem as primeiras vacinas contra o novo coronavírus, os integrantes do cadastro foram convidados a baixar um aplicativo de celular e a registrar diariamente o resultado dos testes de Covid-19. Dos quase 30 mil participantes, 1.428 apresentaram resultado positivo para infecção por Sars-CoV-2 no período de seguimento, sendo que 136 deles não apresentaram sintomas da infecção.

Uma proporção importante dos assintomáticos (20%) tinha uma característica genética em comum. Eles traziam no genoma uma versão alterada do gene HLA-B, a variante HLA-B*15:01. “Entre as pessoas que tiveram sintomas, apenas 9% apresentavam essa variante. Ela não garante a ausência de sinais, mas reduz muito a probabilidade de eles aparecerem�? explicou Augusto. Indivíduos com duas cópias (dois alelos) da HLA-B*15:01 apresentavam uma probabilidade 8,5 vezes maior de não ter sintomas do que pessoas sem a variante.

O mecanismo que explica essa redução de sintomas parece ser uma resposta imunológica cruzada. Em testes com amostras de sangue coletadas muito tempo antes da pandemia, as células de defesa de indivíduos com a variante HLA-B*15:01 foram capazes de reconhecer fragmentos do Sars-CoV-2, sem nunca terem tido contato prévio com o vírus. A explicação para essa memória imunológica, segundo os autores do estudo, é que os linfócitos de T de pessoas com a HLA-B*15:01 reconhecem um trecho de uma proteína do Sars-CoV-2 muito semelhante ao encontrado na proteína dos coronavírus causadores do resfriado comum. Como consequência, quem tem o alelo HLA-B*15:01 e já havia sido infectado por algum coronavírus ficava ao menos parcialmente protegido contra o Sars-CoV-2, provavelmente por conseguir gerar uma resposta que o elimine antes de os sintomas surgirem. Segundo Augusto, esse achado pode levar à produção de vacinas mais específicas contra o patógeno da Covid-19.

“Ao indicar que o alelo HLA-B*15:01 pode estar associado à infecção assintomática por Sars-CoV-2 por causa da reação cruzada contra outros coronavírus endêmicos, o estudo dá uma explicação mais aprofundada para um fenômeno que imaginamos que poderia ocorrer, mas os mecanismos exatos não são totalmente compreendidos e mais pesquisas são necessárias para elucidar o fenômeno�? afirma o virologista Fernando Spilki, da Universidade Feevale, no Rio Grande do Sul, que não participou do estudo publicado na Nature. Ele lembra, no entanto, que é pouco provável que um único gene determine a gravidade do quadro de Covid-19. “Outros genes já foram associados a diferentes níveis de gravidade da doença. Além da genética, outros fatores, como infecções concorrentes ou a linhagem do Sars-CoV-2, podem influenciar a resposta imunológica�? explica o pesquisador da Feevale.

Artigo científico

AUGUSTO, D. G. et al. A common allele of HLA is associated with asymptomatic Sars-CoV-2 infection. Nature. 19 jul. 2023.

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