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A chikungunya é uma doença altamente incapacitante. Causada por um vírus transmitido pela picada de fêmeas de mosquitos do gênero Aedes, ela provoca febre alta, manchas vermelhas pelo corpo e, principalmente, inchaço e dor intensa nas articulações, que podem durar meses e fazem as pessoas andarem ou se manterem curvadas. Pouco se fala, no entanto, do risco de morte, que é baixo, mas existe e, em certas regiões, pode até superar a média nacional de óbitos por dengue, que é de um caso a cada mil doentes.

Desde que chegou ao Brasil em 2014, o vírus da chikungunya comprovadamente infectou 254 mil pessoas �?os casos suspeitos da doença chegam a 1,2 milhão �?e matou ao menos 909. O Ceará, estado mais afetado ao longo desses 10 anos, contabilizou 31% dos óbitos. “Sabemos que a chikungunya pode matar, mas sempre ficou a dúvida: por que as pessoas morrem?�? questiona o virologista brasileiro William Marciel de Souza, da Universidade de Kentucky, nos Estados Unidos.

Para solucionar o mistério, Souza e pesquisadores de várias instituições no Brasil, nos Estados Unidos e no Reino Unido analisaram amostras de sangue e diversos tecidos de 32 pessoas que morreram em consequência de infecção aguda por chikungunya em 2017 no Ceará. Depois, as informações foram comparadas com as de 39 indivíduos que desenvolveram formas mais leves da doença e sobreviveram e com as de outros 15 doadores de sangue saudáveis. Os resultados da pesquisa, que contou com financiamento da FAPESP, foram publicados em abril na revista Cell Host & Microbe. A conclusão é que a chikungunya mata porque o vírus, conhecido pela sigla CHIKV, espalha-se por diversos tecidos, inclusive o cerebral, e causa uma inflamação intensa que danifica os órgãos, impedindo-os de funcionar adequadamente.

Examinando as amostras, os pesquisadores verificaram que, em geral, quem morreu apresentava aumento da concentração de sangue e acúmulo de líquido nos pulmões, no coração, no fígado, no baço, nos rins e no cérebro, embora não tivesse concentração maior de vírus do que os sobreviventes nem estivesse infectado com uma variedade mais agressiva de CHIKV.

O sangue das pessoas que foram a óbito também continha níveis significativamente mais altos de dois grupos de comunicadores químicos do que os dos demais grupos: as citocinas pró-inflamatórias, proteínas que coordenam a defesa, e as quimiocinas, uma classe de citocinas responsável por atrair células do sistema imunológico para os locais de inflamação. Associadas a um quadro de superinflamação, essas moléculas alteram a permeabilidade da parede interna dos vasos sanguíneos, deixando a parte líquida do sangue escapar para o interior dos tecidos. Elas facilitam também a penetração de células de defesa nos tecidos �?essas células, ao tentarem eliminar o vírus, podem, por vezes, destruir as células saudáveis.

Células do revestimento de vasos sanguíneos do cérebro íntegras (à esq.) e infectadas pelo CHIKV e destruídas (à dir., em vermelho). Imagem: De souza, w. m. cell host & microbe. 2024

Entre os mortos, foi observada a presença de células de defesa no coração, no fígado, nos rins e, o que mais intrigou os pesquisadores, no cérebro. Os vasos que irrigam o sistema nervoso central têm um revestimento especial e altamente seletivo chamado barreira hematoencefálica. Ela permite a passagem de oxigênio, nutrientes e algumas raras células de defesa do sangue para o cérebro, mas costuma impedir a entrada de patógenos. Souza e colaboradores notaram que todos os que morreram continham o vírus no líquido cefalorraquidiano, o fluido que banha o cérebro e os outros órgãos do sistema nervoso central, um sinal de que o CHIKV havia atravessado a barreira hematoencefálica. O vírus foi detectado em 13% das amostras de cérebro, 20% das de coração e rim, 28% das de fígado, 44% das de pulmão e 52% das de baço das pessoas que haviam falecido.

Todas as pessoas infectadas apresentaram uma desregulação metabólica, mais intensa em quem foi a óbito do que nos sobreviventes. Essa desregulação afetou a integridade e a permeabilidade da barreira hematoencefálica, o que pode ter facilitado a invasão do cérebro pelos patógenos.

Esse, no entanto, não foi o único artifício. Testes em laboratório realizados pelo grupo mostraram que o vírus também foi capaz de infectar os monócitos, células de defesa que naturalmente atravessam a barreira, usando-os como uma espécie de cavalo de troia. “Ele se esconde no interior dos monócitos e, assim, chega ao cérebro�? explica a farmacêutica Shirlene de Lima, do Laboratório Central de Saúde Pública do Estado do Ceará (Lacen/CE), uma das autoras principais do trabalho.

Ao analisar os diferentes órgãos e tecidos afetados, os pesquisadores identificaram danos extensos no cérebro, com sangramento e morte celular. Eles ainda não sabem qual dos fatores �?o desequilíbrio hemodinâmico, a inflamação exacerbada ou a infecção do sistema nervoso central �?é o mais importante para definir o desfecho fatal. “Precisamos de mais estudos para entender a contribuição de cada um desses problemas e por que eles afetam mais algumas pessoas do que outras�? conta Lima. “Esse conhecimento é fundamental para desenvolver melhores abordagens de tratamento.�?Hoje a terapia consiste na administração de analgésicos, antitérmicos e anti-inflamatórios para aliviar os sintomas.

“O estudo traz informações relevantes principalmente sobre o comportamento das quimiocinas e sobre assinaturas moleculares associadas aos pacientes que foram a óbito�? afirma o infectologista Julio Croda, da Fundação Oswaldo Cruz em Mato Grosso do Sul (Fiocruz-MS), que não participou da pesquisa. “A infiltração dos monócitos infectados no cérebro e seu efeito é uma novidade. Precisamos agora de estudos maiores, com pessoas de diferentes etnias, idades e sexos, para validar essas conclusões.�?/p>

Enquanto não se chega a um tratamento mais eficaz, a esperança é depositada na chegada de uma vacina. Em novembro de 2023, a Food and Drug Administration (FDA), agência que regula alimentos e medicamentos nos Estados Unidos, aprovou o uso por adultos do Ixchiq, um imunizante à base de vírus enfraquecido desenvolvido pela farmacêutica franco-austríaca Valneva. No Brasil, a empresa tem parceria com o Instituto Butantan, que atualmente testa o composto em ensaios clínicos de fase 3 em adolescentes antes de submeter o pedido de aprovação à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).

A reportagem acima foi publicada com o título �?strong>Fim do mistério�?na edição impressa nº 340, de junho de 2024.

Projetos
1. Abordagens multiômicas para o estudo da doença por Chikungunya (nº 19/24251-9); Modalidade Bolsa de Estágio de Pesquisa no Exterior �?Pós-doutorado; Pesquisador responsável Luiz Tadeu Moraes Figueiredo (USP); Bolsista William Marciel de Souza; Investimento R$ 301.943,10.
2. Caracterização, genômica e diagnóstico de vírus com importância em saúde pública no Brasil por sequenciamento de alto desempenho (nº 17/13981-0); Modalidade Bolsa de pós-doutorado; Pesquisador responsável Luiz Tadeu Moraes Figueiredo (USP); Bolsista William Marciel de Souza; Investimento R$ 303.193,93.

Artigo científico
DE SOUZA, W. M. et al. Pathophysiology of chikungunya virus infection associated with fatal outcomes. Cell Host & Microbe. abr. 2024.

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Texto: Maria Fernanda Ziegler | Agência FAPESP

Estudo publicado este mês na revista Emerging Infectious Diseases mostra que os vírus mayaro e chikungunya estão circulando ao mesmo tempo (cocirculação) no Estado amazônico de Roraima. Segundo os autores, o achado reforça a necessidade de ações mais efetivas de vigilância epidemiológica na região.

A descoberta contrariou a expectativa dos pesquisadores. A hipótese inicial era de que os locais onde a taxa de infecção por um dos patógenos fosse alta seriam refratários à circulação do outro vírus, conta José Luiz Proença-Modena, professor do Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (IB-Unicamp) e um dos autores principais do artigo.

“Como mayaro e chikungunya têm alto grau de compartilhamento antigênico, era esperado que uma infecção protegesse o indivíduo da outra. Ou seja, a crença era de que os anticorpos específicos e os linfócitos T [células do sistema imune] produzidos como resposta à infecção por um dos vírus tivessem a capacidade de reconhecer o outro. Entretanto, ao contrário disso, detectamos mayaro e chikungunya nas mesmas regiões�? diz. Ele ressalta, contudo, que não foram identificados casos de indivíduos infectados simultaneamente pelos dois patógenos.

Na avaliação dos autores, a cocirculação desses arbovírus indica a necessidade da implementação de métodos moleculares para o diagnóstico preciso (exames do tipo RT-PCR, que detectam o material genético presente em amostras biológicas). “São doenças que clinicamente se confundem, pois causam sintomas semelhantes, como febre alta, dores articulares e cansaço�? pontua Julia Forato, ex-bolsista da FAPESP e autora do estudo.

Como explica a pesquisadora, o vírus mayaro é transmitido por um mosquito silvestre [Haemagogus janthinomys] �?o mesmo vetor da febre amarela. Mas o desmatamento causado pela exploração ilegal de recursos naturais, sobretudo o garimpo, pode fazer com que a transmissão do mayaro passe a ocorrer em ambientes urbanos.

Segundo Forato, pessoas que trabalham em ambientes florestais �?na mineração, exploração madeireira ou pesca, por exemplo �?poderiam atuar como ponte, facilitando a eventual introdução e o estabelecimento da transmissão do mayaro em ambientes urbanos. No estudo, 11% das amostras infectadas por esse vírus eram de pescadores.

“Só com a implementação de vigilância molecular e genômica aumentada, tanto em humanos quanto nos mosquitos vetores, será possível monitorar o potencial estabelecimento do mayaro num ciclo de transmissão amplificado pelos humanos. Precisamos de uma vigilância robusta, não só para identificar o quanto a atividade humana em áreas de floresta pode impactar a dinâmica da circulação dos vírus, mas também para prever possíveis novos surtos. Todas essas doenças são muito incapacitantes, geram prejuízos financeiros e sociais aos pacientes, além de onerar em demasia o sistema de saúde para atendimento desses pacientes�? sublinha Proença-Modena.

Amazônia+10

O projeto que deu origem ao artigo em pauta busca avaliar como a atividade humana em áreas de floresta impacta a dinâmica de circulação viral. A equipe se propôs a investigar essa relação em três pontos focais: na reocupação da BR-319 (Rodovia Manaus-Porto Velho, que está sendo recuperada), em uma área de mineração no Estado do Pará e no Estado de Roraima, que registra alta populacional de migrantes e onde há forte presença de garimpo em áreas de mata próximas a cidades.

A empreitada envolve, além da Unicamp, grupos da Universidade Federal de Roraima (UFRR), do Laboratório Central de Saúde Pública de Roraima, da Universidade de São Paulo (USP), da Fiocruz Amazônia, do Imperial College de Londres (Reino Unido) e da University of Kentucky (Estados Unidos). E recebe apoio da FAPESP por meio de três projetos (22/10442-0, 17/22062-9 e 16/00194-8).

O trabalho integra a Iniciativa Amazônia+10, que reúne diversas agências de fomento do Brasil e do exterior, entre elas a FAPESP, no apoio à pesquisa e à inovação tecnológica na Amazônia Legal, promovendo a interação natureza-sociedade e o desenvolvimento sustentável e inclusivo da região.

“Este é o primeiro trabalho realizado no projeto, com o objetivo de entender quais vírus estavam circulando em Roraima. A partir da análise de amostras coletadas entre dezembro de 2018 e dezembro de 2021 �?durante surtos de dengue e chikungunya em Roraima �?montamos um panorama de quais arbovírus estavam circulando por lá�? informa Proença-Modena.

Das 822 amostras de sangue coletadas de pacientes atendidos em postos de saúde e que apresentavam doença febril aguda (febre alta associada a calafrios, cefaleia, dores musculares ou tosse geralmente relacionada a um agente infeccioso), 190 (23,1%) testaram positivo para algum arbovírus (vírus transmitidos por vetores invertebrados, sobretudo mosquitos).

Os pesquisadores extraíram o RNA de todas as amostras de sangue e, por meio de testes moleculares do tipo rRT-PCR, detectaram dengue em 146 delas (17,8%), mayaro em 28 (3,4%) e chikungunya em 16 (2%). Além desses patógenos, também foram buscados (mas não encontrados) os vírus zika e oropouche.

“Além de identificarmos a cocirculação de mayaro e chikungunya e uma frequência muito alta de dengue [inclusive coinfecção de dengue 1 e dengue 2], notamos que, na maioria dos casos [76,9%], não se sabe qual vírus está causando a infecção. Portanto, é provável que tenha algo novo por aí�? alerta Proença-Modena à Agência FAPESP.

O artigo Molecular Epidemiology of Mayaro Virus among Febrile Patients, Roraima State, Brazil, 2018�?021 pode ser lido em: wwwnc.cdc.gov/eid/article/30/5/23-1406_article.htm.

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Texto: Maria Fernanda Ziegler | Agência FAPESP

Conhecido por provocar epidemias massivas �?até mais impactantes que as de dengue �? o vírus do chikungunya pode também apresentar um perfil menos intenso. Um estudo realizado por pesquisadores da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (Famerp) mostrou que o vírus circulou pela cidade do interior paulista de forma silenciosa por anos, provocando inicialmente poucos casos da doença e aumentando, de forma gradativa, o número de infecções. A descoberta reforça a importância de ações de vigilância epidemiológica para prever eventuais epidemias.

“A circulação críptica do chikungunya pode preceder epidemias massivas, com exposição de grande parte da população e grande impacto na saúde pública e na vida das pessoas. Os resultados do nosso estudo, portanto, reforçam a necessidade da implementação de estudos epidemiológicos, genômicos, monitoramento de mosquitos e de vigilância epidemiológica. Com isso, seria possível se preparar com antecedência para uma epidemia de chikungunya�? alerta Maurício Lacerda Nogueira, professor da Famerp e autor do estudo publicado na revista PLOS Neglected Tropical Diseases.

Nogueira ressalta que o novo perfil de circulação do chikungunya, identificado no estudo realizado no interior paulista, não minimiza seu potencial como ameaça à saúde pública. “O chikungunya continua exigindo a estruturação de uma rede de saúde voltada para o atendimento de uma doença que traz graves consequências para a saúde dos infectados. A fase crônica da doença, marcada por dores nas articulações, é muito incapacitante e pode persistir por anos. Fora isso, o risco de futuras epidemias continua alto, apenas descobrimos que elas podem ser mais previsíveis�? diz o pesquisador.

Apoiado pela FAPESP, o estudo monitorou 341 indivíduos residentes do bairro Vila Toninho, em São José do Rio Preto, por quatro anos (entre 2015 e 2019).

O trabalho integra uma pesquisa maior, também apoiada pela FAPESP, que monitorou, por meio de amostras de sangue, infecções de dengue, zika e chikungunya em São José do Rio Preto. Além disso, os pesquisadores utilizaram dados oficiais sobre a presença do vírus em mosquitos na cidade.

Circulação silenciosa e subnotificação

De acordo com dados do município, foram confirmados apenas 41 casos de chikungunya entre os anos de 2015 e 2019 em São José do Rio Preto, que conta com 470 mil habitantes. No entanto, as amostras de sangue coletadas no estudo da Famerp realizado neste mesmo período mostraram que a proporção de casos de infecção de chikungunya (soroprevalência) aumentou de 0,35% no primeiro ano para 2,3% após três anos de acompanhamento.

Além disso, os pesquisadores analisaram 497 amostras de sangue coletado de indivíduos com suspeita de dengue durante o surto de 2019. No total, 4,4% estavam com a doença ou tinham sido infectados recentemente (IgM positivo), outros 8,6% já tinham sido expostos ao antígeno alguma vez na vida.

“Queríamos entender por que ainda não havia ocorrido uma grande epidemia de chikungunya na cidade, mesmo sabendo que havia a circulação do vírus. Identificamos que, além de o número de infecções não ser tão massivo, como foi em outros lugares, trata-se de uma doença muito subnotificada. Isso acontece seja pelo fato de haver uma alta taxa de casos assintomáticos, como encontramos no nosso estudo, seja pela possibilidade de confusão de diagnóstico com a dengue�? diz o pesquisador à Agência FAPESP.

Nogueira explica que os sintomas das fases agudas são muito parecidos entre as duas doenças: febre alta, fadiga, dor no corpo e desidratação. Apenas no caso da dengue pode ocorrer dor na parte de trás dos olhos.

A infecção por chikungunya é caracterizada por febre aguda associada a dores articulares, que podem variar de artralgia leve (dor em apenas uma das articulações) a poliartrite intensa e debilitante que dura meses ou até anos. As infecções assintomáticas podem representar, de acordo com estudos anteriores, até 25% dos casos.

O vírus chikungunya foi introduzido no continente americano em 2013, ocasionando, inicialmente, epidemias importantes em diversos países da América Central e no Caribe. Desde então, mais de 900 mil casos de infecção pelo vírus foram confirmados no Brasil até 2020.

No segundo semestre de 2014, o Brasil confirmou, por métodos laboratoriais, a presença da doença no Amapá e na Bahia. Em 2023, houve uma grande dispersão territorial do vírus e, atualmente, todos os Estados brasileiros registram transmissão do arbovírus.

“�?um grande erro achar que uma epidemia vai ser igual em todos os países. Estudamos casos de epidemias na Ásia, em ilhas como Cingapura. Só que o Brasil é muito grande, temos várias arboviroses circulando ao mesmo tempo. Portanto, é algo mais complexo de se analisar. Uma única epidemia pode ser, na verdade, várias concomitantes. Por isso, mais uma vez a importância de uma vigilância sanitária forte�? afirma.

O artigo Cryptic circulation of chikungunya virus in São Jose do Rio Preto, Brazil, 2015�?019 pode ser lido em: //journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0012013.

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A mesma tecnologia usada para sequenciar o vírus SARS-CoV-2 em tempo recorde no início da pandemia de COVID-19 foi testada, com sucesso, no monitoramento de arboviroses, ou seja, de doenças transmitidas principalmente por mosquitos.

Em artigo publicado na revista Microbiology Society, pesquisadores do Instituto Pasteur (antiga Superintendência de Controle de Endemias �?Sucen) e colegas da Universidade de São Paulo (USP) e da Universidade de Birmingham (Reino Unido) descreveram o uso de uma tecnologia para sequenciamento de RNA de vírus e de DNA de mosquitos ingurgitados (cheios de sangue) coletados na cidade de São Paulo. Dessa forma, segundo os autores, é possível compreender como os arbovírus circulam e obter indícios de futuros surtos de dengue, zika, chikungunya e febre amarela, entre outras doenças.

“Esse estudo foi a prova de conceito de que é possível usar essa tecnologia de metagenômica [que permite sequenciar o material genéticos de todos os organismos presentes em uma amostra ao mesmo tempo, sem isolá-los] para amostras de invertebrados. Ela vinha sendo mais usada em amostras de vertebrados [humanos e outros primatas, por exemplo]. É um protocolo que pode revelar de modo simultâneo a diversidade viral, as espécies de mosquitos e os hábitos alimentares desses insetos. Também tem o potencial de aumentar a compreensão da diversidade genética dos insetos e da dinâmica de transmissão das arboviroses�? afirma Karin Kirchgatter, pesquisadora do Instituto Pasteur que coordenou o estudo ao lado de Nicholas J. Loman, de Birmingham.

O protocolo foi desenvolvido por pesquisadores do Centro Conjunto Brasil-Reino Unido para Descoberta, Diagnóstico, Genômica e Epidemiologia de Arbovírus (CADDE), apoiado pela FAPESP. O rastreamento de arboviroses foi possível graças à adaptação de uma técnica de metagenômica rápida desenvolvida durante o doutorado de Ingra Morales Claro, bolsista da FAPESP.

O trabalho teve colaboração da professora da USP Ester Sabino, que também esteve à frente do primeiro sequenciamento de SARS-CoV-2 no país, em março de 2020, e dos primeiros casos da nova variante gama, surgidos em Manaus (AM) cerca de um ano depois (leia mais em: agencia.fapesp.br/35290).

“Fazer esse teste de rastreamento é importante, pois o uso dessa tecnologia também se mostrou rápido e eficiente para a investigação em arboviroses. O teste que realizamos não é a vigilância em si, mas uma parte importante. A isso aliamos diversas informações, como dados epidemiológicos, que possibilitam antever como está a situação para possíveis novos surtos de doença�? afirma Sabino.

Como funciona

A tecnologia denominada nanopore sequencing permite a análise direta e em tempo real de longos fragmentos de DNA ou RNA. Ela funciona monitorando as mudanças em uma corrente elétrica à medida que os ácidos nucleicos �?as moléculas que constituem o material genético �?passam por um nanoporo de proteína. O sinal resultante é decodificado para fornecer a sequência específica de DNA ou RNA. O resultado pode ser comparado imediatamente a banco de dados de sequenciamento genético, identificando informações variadas, como, por exemplo, qual espécie corresponde ao material estudado.

“Ainda não é uma técnica barata, pois até agora nenhuma tecnologia gênica pode ser considerada barata. Mas, com o tempo e a ampliação do uso, a expectativa é que os custos da tecnologia caiam�? afirma Jeremy Mirza, pesquisador da Universidade de Birmingham, integrante do CADDE e coautor do estudo.

A metagenômica em tempo real pode ser usada para a detecção de vírus emergentes ou em amostras de pacientes infectados por patógenos desconhecidos, não sendo necessário o uso de reagentes desenvolvidos especificamente para um determinado microrganismo, como ocorre em testes convencionais.

A partir desse protocolo desenvolvido para arboviroses foi possível, de uma só vez, identificar vetores, patógenos virais e seus hospedeiros por meio de um dispositivo portátil e que, futuramente, poderá ser usado no monitoramento de patógenos em áreas remotas. Pela primeira vez, realizou-se o monitoramento desses vírus em mosquitos e, paralelamente, a identificação da espécie de mosquito e da fonte de repasto sanguíneo (organismo do qual a fêmea se alimentou).

“Testamos a tecnologia com amostras coletadas no Zoológico de São Paulo, um hotspot de biodiversidade e, portanto, uma área interessante para esse tipo de estudo. A diversidade dos vetores e das fontes de repasto sanguíneo é enorme. Tem uma circulação grande de humanos e é uma área de migração de muitas aves. Sem contar que é um local controlado, onde se sabe quais são os animais presentes. Isso possibilita rastrear o deslocamento do mosquito dentro do parque em função do sangue detectado�? explica Kirchgatter.

No trabalho, os pesquisadores utilizaram amostras de mosquitos ingurgitados coletados em 2015 no Zoológico de São Paulo e que já haviam sido analisadas por meio de técnicas tradicionais. “Com isso, foi possível comparar os resultados e o tempo gasto em cada etapa do processo. As análises que realizamos em 2015 foram feitas individualmente em cada mosquito. Após a identificação por taxonomia clássica, foi feito o sequenciamento de regiões específicas de cada exemplar e, em seguida, as sequências foram comparadas manualmente. Isso levou semanas. Com a nova metodologia, é possível fazer a identificação molecular em tempo real. Isso permite detectar e correlacionar as espécies de mosquitos, suas preferências alimentares e identificar os vírus presentes no inseto�? afirma Lilian de Oliveira Guimarães, pesquisadora do Instituto Pasteur que foi bolsista de pós-doutorado da FAPESP.

Segundo os autores, os bons resultados do teste da tecnologia no rastreamento de arbovírus em mosquitos abrem caminho para novos estudos e descobertas. No artigo, destacam que a junção das informações confere uma oportunidade única de vincular novos arbovírus aos mosquitos vetores desses patógenos.

“Além disso, permite a identificação de animais com potencial de serem infectados por esses vírus, mensurando o risco de propagação para as populações humanas. Por ser uma tecnologia portátil, pode possibilitar a descoberta de arbovírus desconhecidos em ambientes remotos. Finalmente, o método pode constituir a base de um sistema de detecção de alerta precoce, identificando arbovírus antes de se espalharem para as populações humanas, podendo ser usado como ferramenta em sistemas sentinela para prevenir futuros surtos de arbovírus�? avaliam os pesquisadores.

O artigo Tracking arboviruses, their transmission vectors and potential hosts by nanopore sequencing of mosquitoes pode ser lido em: www.microbiologyresearch.org/content/journal/mgen/10.1099/mgen.0.001184.

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O vírus chikungunya, transmitido por mosquitos das espécies Aedes aegypti e Aedes albopictus e responsável por mais de 900 mortes no Brasil desde que chegou ao país há cerca de dez anos, é capaz de se espalhar pelo sangue, atingir múltiplos órgãos e atravessar a barreira hematoencefálica, que protege o sistema nervoso central. Os mecanismos de ação observados pela primeira vez em casos fatais por um grupo de pesquisadores brasileiros, americanos e britânicos foram relatados em artigo publicado nesta terça-feira (12/03) na revista Cell Host & Microbe . Os achados reforçam a necessidade de atualização dos protocolos de tratamento e vigilância.

Com mais de 10 milhões de casos registrados em cerca de 125 países nos últimos 20 anos, sendo 2 milhões apenas no Brasil, onde é endêmica há mais de uma década, a doença causada pelo vírus chikungunya (CHIKV) ainda é equivocadamente considerada menos mortal do que a dengue. Para ajudar a desfazer esse mito, os pesquisadores das universidades Estadual de Campinas (Unicamp), do Kentucky (Estados Unidos), de São Paulo (USP), do Texas Medical Branch (Estados Unidos) e Imperial College London (Reino Unido), além do Laboratório Central de Saúde Pública do Ceará (Lacen), realizaram a análise mais completa sobre o tema até o momento. No ano passado, o grupo já havia relatado alta letalidade do CHIKV no Ceará, Estado com o maior número de casos do país (leia mais em: agencia.fapesp.br/41078).

O estudo, financiado pela FAPESP (projetos 17/25588-1, 17/13981-0, 18/14389-0, 19/00098-7, 19/24251-9 e 19/27333-6), analisou dados relativos a 32 pacientes mortos. Foram incluídos resultados de testes para a presença de CHIKV no organismo, informações laboratoriais e de autópsia. Em amostras de soro sanguíneo, líquido cefalorraquidiano e outros tecidos (como cérebro, coração, fígado, baço e rins), foram feitos exames de histopatologia (técnica que consiste em analisar, em microscópio, o tecido fixado em parafina), quantificação de citocinas (proteínas sinalizadoras secretadas por células de defesa), metabolômica (análise do conjunto de metabólitos presente no soro), proteômica (conjunto de proteínas) e análises genômicas virais, além de reações em cadeia da polimerase por transcrição reversa em tempo real (RT-qPCR), técnica laboratorial que permite a detecção e quantificação precoce de vírus por meio de seu material genético.

Para efeitos de comparação, os cientistas avaliaram também amostras e exames de outros dois grupos, sendo um composto de 39 sobreviventes de infecção aguda por CHIKV e outro de 15 doadores de sangue (pessoas adultas sem nenhuma infecção e presumidamente saudáveis).

Invasão do sistema nervoso central

Um dos achados que mais chamaram a atenção dos pesquisadores foi a presença do CHIKV em amostras de líquido cefalorraquidiano, o que indica sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica, camada física que protege o sistema nervoso central e normalmente barra a entrada de patógenos.

Segundo o artigo, essa “invasão�?acontece por meio de dois mecanismos: no primeiro, o vírus infecta monócitos CD14+CD16+ (células de defesa que têm na superfície moléculas CD14 e CD16) e, na presença de altos níveis de CCL-2 (uma proteína reguladora de inflamação que faz parte do sistema imune), migra através da barreira e é transportado para o cérebro; no segundo, a infecção afeta proteínas importantes para manter unidas as células epiteliais da barreira hematoencefálica.

“Isso mostra que o CHIKV, além de ser responsável por uma artralgia [dor nas articulações], que causa febre, dor muscular e inchaço articular, também leva a danos neurológicos�? explica William Marciel de Souza, professor na University of Kentucky (Estados Unidos) e primeiro autor do estudo.

“No sangue, observamos uma alteração severa na cascata de coagulação, com a diminuição de algumas proteínas-chave, bem como danos hemodinâmicos nos órgãos, ou seja, excesso de líquidos. No sistema imune, os níveis de citocinas associadas à inflamação se mostraram maiores que os observados em pacientes com chikungunya que sobreviveram.�?/p>

Resumo gráfico dos principais achados do artigo (imagem: acervo dos pesquisadores)

Saúde pública

Compreender os mecanismos biológicos de qualquer doença contribui para o desenvolvimento de tratamentos eficazes, biomarcadores prognósticos e estratégias de manejo clínico. De acordo com os pesquisadores envolvidos no trabalho, isso é fundamental no caso do chikungunya por dois motivos:

“Ainda não existem programas de imunização em grande escala �?a primeira vacina contra o vírus foi aprovada pela Food and Drug Administration [órgão norte-americano de vigilância sanitária] em novembro do ano passado �?e os surtos devem continuar seguindo o mesmo padrão no Brasil, ou seja, afetando muitas pessoas de uma vez, porém, em pequenos bolsões geográficos�? avalia José Luiz Proença Módena, professor do Instituto de Biologia da Unicamp. “As equipes de saúde pública precisam estar preparadas para isso, inclusive com vigilância genômica, sorológica e em porta de UTI [unidade de terapia intensiva].�?/p>

“Além disso, quadros de insuficiência cardíaca e neurológicos não são tradicionalmente associados à doença, mas, em uma fração da população acometida por esse vírus, isso pode ocorrer e deixar sequelas ou até mesmo levar à morte�? completa Souza.

A pesquisa também recebeu apoio do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), da Fundação Bill & Melinda Gates, do Global Virus Network, Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (MCTI), National Institutes of Health (NIH), Burroughs Wellcome Fund e Wellcome Trust.

O artigo Pathophysiology of chikungunya virus infection associated with fatal outcomes pode ser lido em: www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(24)00054-4.

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Os casos de chikungunya e zika apresentam tendência de queda no Brasil como um todo, mas a situação continua preocupante nas regiões de maior risco de infecção por esses dois vírus: Nordeste, Centro-Oeste e litoral de São Paulo e Rio de Janeiro. Nesses locais, ambas as doenças seguem com número de casos em alta.

É o que mostra estudo publicado na revista Scientific Reports por pesquisadores da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo (FSP-USP) e do Centro de Vigilância Epidemiológica do Estado de São Paulo (CVE), que analisaram os padrões espaço-temporais de ocorrência e coocorrência das duas arboviroses em todos os municípios nacionais, bem como os fatores ambientais e socioeconômicos associados a elas.

Consideradas doenças tropicais negligenciadas pela Organização Pan-Americana da Saúde (Opas/OMS), chikungunya e zika são arboviroses causadas respectivamente por vírus das famílias Togaviridae e Flaviviridae e transmitidas por mosquitos do gênero Aedes. Na última década, os números de casos das duas doenças aumentaram em todo o mundo e se expandiram geograficamente �?chikungunya já foi relatada em 116 países, e zika, em 92, de acordo com o Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), principal agência de saúde dos Estados Unidos. Ambas somam mais de 8 milhões de casos, que, por conta da subnotificação, podem chegar a 100 milhões.

No Brasil, as áreas de maior risco de infecção se localizaram inicialmente na região Nordeste. Entre 2018 e 2021, data inicial do estudo atual, o foco se deslocou para o Centro-Oeste e para os litorais de São Paulo e do Rio de Janeiro, antes de recrudescer novamente no Nordeste, de 2019 a 2021.

“Identificar essas áreas de alto risco �?que são influenciadas pela alteração do ambiente causada por fatores como urbanização, desflorestação e alterações climáticas �?é importante tanto para controlar os vetores quanto para direcionar corretamente as medidas de saúde pública, especialmente em um momento em que a Opas/OMS e o Ministério da Saúde (MS) vêm alertando sobre um aumento no número de casos de chikungunya e zika acima dos relatados nos últimos anos�? afirma Raquel Gardini Sanches Palasio, pesquisadora do Laboratório de Análise Espacial em Saúde (Laes) do Departamento de Epidemiologia da FSP-USP e primeira autora do estudo.

A pesquisadora cita o Boletim do MS, que relata um aumento de 78,9% dos casos de chikungunya e 42% dos casos de zika entre 2021 e 2022. “Além disso, quando analisamos os dados divulgados pelo MS para os dois últimos anos, observamos um aumento nos números dos casos confirmados entre o verão de 2022 e 2023 de 53% para chikungunya e 58% para zika. Possivelmente esse aumento dos números dos casos pode estar relacionado aos fatores climáticos, tal como as temperaturas elevadas.”

Neste estudo financiado pela FAPESP, Palasio, seu supervisor, Francisco Chiaravalloti Neto, e outros pesquisadores da USP e do CVE analisaram mais de 770 mil casos (608.388 de chikungunya e 162.992 de zika), em sua maioria autóctones e confirmados por teste de laboratório ou clínico-epidemiológico. Foram observados aspectos espaciais, temporais e sazonais, levando em conta valores de temperatura e precipitação e fatores socioeconômicos.

A investigação revelou que as regiões de alto risco apresentavam temperaturas mais elevadas e foram identificados aglomerados com alto risco de coocorrência em algumas regiões do Brasil.

“Chikungunya e zika demonstraram respectivamente tendências decrescentes de 13% e 40% no Brasil como um todo entre 2018 e 2021; entretanto, 85% e 57% dos aglomerados [áreas de maior concentração] encontrados mostraram uma tendência crescente, com provável crescimento anual entre 0,85% e 96,56% para chikungunya e entre 2,77% e 53,03% para zika.�?/p>

“Observamos ainda que, desde 2015, as duas arboviroses ocorreram com maior frequência no verão e no outono no Brasil. No entanto, a chikungunya está associada a baixos níveis de precipitação, ambientes mais urbanizados e locais com maior desigualdade social. E zika a alto volume de chuvas e áreas com baixa cobertura de rede de esgoto.�?/p>

De acordo com a pesquisadora, ambas as doenças são mais frequentes ainda em locais com menores taxas de vegetação nas áreas urbanas e, aparentemente, o fator socioeconômico é mais evidente para chikungunya do que para zika.

Próximos passos

“Por se tratar de doenças que envolvem os mesmos vetores, há certas semelhanças e, em teoria, elas deveriam acontecer nos mesmos locais, mas não observamos essa sobreposição perfeita no espaço e no tempo�? diz Palasio.

Uma das hipóteses para isso estaria relacionada aos fatores socioeconômicos, ambientais e climáticos. Neste primeiro trabalho foram utilizados dados do censo de 2010. Por isso, um dos próximos passos é a atualização desse cenário, de acordo com as novas informações divulgadas pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) em 2022.

“Além disso, queremos realizar agora uma análise mais complexa, levando em conta, ao mesmo tempo e não separadamente como aconteceu desta vez, os fatores socioeconômicos e climáticos [temperatura e precipitação] em uma análise espaço-temporal�? conta Palasio.

Outro ponto de atenção deve ser observar a coocorrência das duas doenças, se elas se sobrepõem, e modelar essas informações com os cenários de mudanças climáticas futuras, tanto num cenário otimista quanto num pessimista, relacionados à emissão de gases do efeito estufa.

O artigo Zika, chikungunya and co-occurrence in Brazil: space-time clusters and associated environmental–socioeconomic factors pode ser lido em: www.nature.com/articles/s41598-023-42930-4.

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Os casos de dengue no Brasil aumentaram 15,8% em 2023 em relação ao ano passado, segundo dados divulgados nesta sexta-feira (8) pelo Ministério da Saúde. As ocorrências passaram de 1,3 milhão em 2022 para 1,6 milhão este ano. Já a taxa de letalidade ficou em 0,07% nos dois anos, somando 1.053 mortes confirmadas em 2023 e 999 no ano passado. 

“Fatores como a variação climática, o aumento das chuvas, o número de pessoas suscetíveis às doenças e a mudança na circulação de sorotipo do vírus são fatores que podem ter contribuído para esse crescimento�? avaliou o ministério em nota. Os estados com maior incidência de dengue são Espírito Santo, Minas Gerais, Santa Catarina, Paraná, Mato Grosso do Sul, Distrito Federal e Goiás.

Chikungunya

Em relação à chikungunya, até dezembro de 2023, foram notificados 145,3 mil casos da doença no país, com taxa de incidência de 71,6 casos por 100 mil habitantes. Em comparação com o mesmo período de 2022, quando foram notificados 264,3 mil casos (123,9 casos por 100 mil habitantes), a redução foi de 45%. Este ano, foram confirmados ainda 100 óbitos provocados pela doença. As maiores incidências estão em Minas Gerais, no Tocantins e Espírito Santo.

Zika

Já os dados de zika foram coletados pela pasta até o fim de abril de 2023. Ao todo, foram notificados 7.275 mil casos da doença, com taxa de incidência de 3,6 casos por 100 mil habitantes. Houve aumento de 1% em relação ao mesmo período de 2022, quando 7.218 mil ocorrências da doença foram notificadas. Até o momento, não há registro de óbitos por zika.

Criadouros

O Levantamento Rápido de Índice de Infestação por Aedes aegypti (LIRAa) e o Levantamento de Índice Amostral (LIA) indicam que, em 2023, 74,8% dos criadouros do mosquito da dengue estão nos domicílios, como em vasos e pratos de plantas, garrafas retornáveis, pingadeiras, recipientes de degelo em geladeiras, bebedouros em geral, pequenas fontes ornamentais e materiais em depósitos de construção (sanitários estocados, canos).

Os números mostram ainda que depósitos de armazenamento de água elevados (caixas d’água, tambores, depósitos de alvenaria) e no nível do solo (tonel, tambor, barril, cisternas, poço, cacimba, cisterna) aparecem como segundo maior foco de procriação dos mosquitos, com 22%, enquanto depósitos de pneus e lixo têm 3,2%.

A pesquisa é realizada pela amostragem de imóveis e criadouros com água positivos para larvas de Aedes aegypti no âmbito municipal. Os estados consolidam os dados dos municípios e encaminham ao ministério.

Mudanças climáticas

Em nota, a pasta destacou que a projeção de aumento de casos de dengue no próximo verão brasileiro se deve a fatores como a combinação entre calor e chuva intensos, possíveis efeitos do El Niño, conforme aponta a Organização Mundial da Saúde (OMS). Outro agravante é o ressurgimento recente dos sorotipos 3 e 4 do vírus no Brasil.

“Com as mudanças climáticas, altas temperaturas e períodos chuvosos, a expectativa é que o número de criadouros aumente. Por esse motivo, é preciso o empenho da sociedade para eliminar os criadouros e evitar água parada. As medidas são simples e podem ser implementadas na rotina. O Ministério da Saúde sugere que a população faça uma inspeção em casa pelo menos uma vez por semana.�?/p>

“Para garantir a proteção contra o mosquito vetor das arboviroses, o Ministério da Saúde encaminha um biolarvicida aos estados e municípios, de acordo com a situação epidemiológica local e com a demanda. O produto representa uma alternativa eficiente no controle das larvas dos mosquitos, com baixo impacto ambiental.�?/p>

Controle

Ainda em nota, o ministério informou estar alerta e monitorar constantemente o cenário das arboviroses no Brasil. Como parte das ações de enfrentamento às doenças, a pasta anunciou R$ 256 milhões para o fortalecimento da vigilância das arboviroses. “O momento é de intensificar os esforços e as medidas de prevenção por parte de todos para reduzir a transmissão das doenças.�?/p>

“Para evitar o agravamento dos casos, a população deve buscar o serviço de saúde mais próximo ao apresentar os primeiros sintomas. Cerca de 11,7 mil profissionais de saúde foram capacitados em 2023 para manejo clínico, vigilância e controle de arboviroses.�?/p>

Do valor total do investimento, R$ 111,5 milhões serão efetivados até o fim deste ano, em parcela única, para fortalecer as ações de vigilância e contenção do Aedes aegypti �?sendo R$ 39,5 milhões para estados e o Distrito Federal e R$ 72 milhões para municípios. Além disso, haverá repasse de R$ 144,4 milhões para fomentar ações de vigilância em saúde em todo o país.

Vacina

A Comissão Nacional de Incorporações de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (Conitec) analisa neste momento a incorporação da vacina Qdenga ao Sistema Único de Saúde (SUS). Nessa quinta-feira (7), o ministério abriu consulta pública sobre o tema. Considerando o cenário epidemiológico, a comissão já recomendou a incorporação do imunizante inicialmente para localidades e públicos prioritários a serem definidos pelo Programa Nacional de Imunizações (PNI).

A definição dos grupos e localidades deve considerar as regiões de maior incidência e transmissão da dengue e as faixas etárias de maior risco para agravamento da doença. A restrição de público, segundo o ministério, também leva em conta a capacidade de fornecimento das doses por parte da fabricante.

Todas as recomendações de incorporação de medicamentos e insumos feitas pela Conitec são submetidas à consulta pública por um período de 20 dias. A pasta destacou, entretanto, que, considerando a projeção epidemiológica para o próximo verão, com a possibilidade de aumento de casos de dengue, a consulta ficará aberta pelo prazo de dez dias.

Método Wolbachia

O governo federal anunciou ainda a ampliação do chamado método Wolbachia. A estratégia consiste na liberação de Aedes aegypti injetados com a bactéria Wolbachia, que inibe a transmissão de doenças. A proposta é que esses mosquitos se reproduzam com outros Aedes aegypti locais e ajudem a estabelecer uma nova população de insetos, todos portando a bactéria e, consequentemente, não transmitindo doenças.

O método Wolbachia está sendo expandido atualmente para Natal, Uberlândia (MG), Presidente Prudente (SP), Londrina (PR), Foz do Iguaçu (PR) e Joinville (SC). A estratégia já é utilizada em Campo Grande (MS), Petrolina (PE), Belo Horizonte (MG), Niterói (RJ) e no Rio de Janeiro.

Análise

Durante coletiva de imprensa, a ministra da Saúde, Nísia Trindade, destacou a importância de ações coordenadas de combate às arboviroses, de esclarecimento junto à população e de acompanhamento epidemiológico e cientifico das doenças.

“Esta semana, voltei da COP28 [Conferência das Nações Unidas sobre Mudanças Climáticas] e, pela primeira vez, tivemos um evento dedicado à saúde na programação oficial.�?/p>

“Sabemos que, com as mudanças climáticas e o processo de aquecimento, há um impacto geral na saúde e, em especial, nos grupos mais vulneráveis. Há também um impacto muito acentuado em relação às arboviroses�? disse, ao citar o que classifica como um cenário desafiador.

“Esse desafio está dentro daquilo que vemos como doenças de determinação ambiental e social porque afetam sobremaneira os grupos mais vulneráveis. É onde vemos esse impacto maior. Não só pela circulação do vírus, pela transmissão via Aedes aegypti e pelos criadouros de larva, mas também porque vemos essa situação em relação aos cuidados clínicos necessários.�?/p>

Nísia lembrou que o país já possui conhecimento científico validado que permite uma maior proteção da população.

“Estamos, neste momento, já pactuando muitas ações com estados e municípios. Como tudo que se faz no SUS, não é possível fazer de gabinete. Entre essas ações, destaco o fortalecimento da vigilância, o controle de vetores. Para isso, contamos com muitos meios no SUS e estamos destinando R$ 256 milhões.�?/p>

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Texto: Caroline Mazzonetto | Instituto Butantan

O Instituto Butantan, órgão ligado à Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo, enviou à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), nesta terça (12), um pedido de registro definitivo para uso no Brasil da sua candidata a vacina contra a chikungunya, desenvolvida em parceria com a farmacêutica franco-austríaca Valneva. O imunizante se mostrou seguro e imunogênico em dois ensaios clínicos de fase 3, sendo o segundo coordenado pelo Instituto Butantan em voluntários adolescentes no Brasil. O estudo mostrou que a vacina induziu a produção de anticorpos neutralizantes em 98,8% dos voluntários. Em novembro, a vacina foi aprovada para uso nos Estados Unidos pela Food and Drug Administration (FDA), agência reguladora norte-americana.

“Os resultados dos nossos ensaios clínicos foram muito positivos. Isso nos deu segurança para entrarmos com o pedido de registro junto à Anvisa. Assim, damos mais um passo para disponibilizar esse importante imunizante para a população�? afirma Esper Kallás, diretor do Instituto Butantan.

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Estes são os primeiros resultados da vacina em um país onde a doença é endêmica, ou seja, circula frequentemente na população. Agora, os dados de segurança e imunogenicidade deverão ser submetidos para aprovação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) no primeiro semestre de 2024.

Nos Estados Unidos, a vacina foi aprovada para adultos na semana passada pela Food and Drug Administration (FDA), tornando-se o primeiro imunizante autorizado para uso no mundo contra chikungunya.

Segundo o Ministério da Saúde, só neste ano, o Brasil registrou 143 mil casos prováveis de chikungunya. E a incidência aumentou mais de 100% entre 2021 e 2022.

Como foi feito o estudo

O estudo clínico brasileiro incluiu a participação de 750 jovens de 12 a 17 anos que residem em áreas endêmicas nas seguintes cidades:

• São Paulo (SP);
• São José do Rio Preto (SP);
• Salvador (BA);
• Fortaleza (CE);
• Belo Horizonte (MG);
• Laranjeiras (SE);
• Recife (PE);
• Manaus (AM);
• Campo Grande (MS); e
• Boa Vista (RR).

Entre os voluntários, 500 receberam uma dose única da vacina e 250 receberam placebo.

A análise de imunogenicidade foi feita 29 dias após a aplicação do imunizante. Já entre os indivíduos sem contato prévio com o vírus da chikungunya, 98,8% apresentaram anticorpos.

Já para o grupo que tinha histórico de infecção prévia, a positividade de anticorpos foi de 100%. Assim, os títulos médios geométricos (GMT) de anticorpos passaram de 10,6 no dia seguinte da vacinação para 3.889 no 29º dia.

A candidata a vacina de vírus atenuado contra chikungunya é resultado de um acordo de transferência de tecnologia firmado pelo Butantan com a empresa de biotecnologia franco-austríaca Valneva em 2020.

Por meio da parceria, será possível produzir e disponibilizar o imunizante no Brasil pelo Sistema Único de Saúde (SUS). Ainda não há previsão de quando a vacina será disponibilizada no SUS.

Vacina para chikungunya é segura em adolescentes, adultos e idosos

Durante o período do estudo feito no Brasil, não foi identificado nenhum ponto de preocupação em relação à segurança da vacina. A pesquisa sugere que o produto é seguro e bem tolerado, inclusive em participantes que já foram infectados previamente pelo vírus.

A maioria das reações adversas foi considerada leve a moderada e se resolveu em cerca de três dias. Além disso, os efeitos mais comuns foram dor e sensibilidade no local da injeção, dor de cabeça, dor no corpo, febre e fadiga.

No ensaio clínico dos Estados Unidos, o imunizante foi igualmente bem tolerado em adultos e idosos. As reações mais relatadas foram dor de cabeça, fadiga, dor muscular e dor no local da injeção.

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Aparentemente, o vírus da febre chikungunya chegou ao Brasil para ficar e transformou o país no recordista das Américas em número total de casos. Com a primeira ocorrência de origem nacional identificada em 2014, ele se espalhou rapidamente por todos os estados e não parou de causar problemas. Nesses 10 anos, houve ao menos sete grandes surtos �?um por ano de 2016 para cá �? com quase 254 mil infecções confirmadas em laboratório e 1,2 milhão de casos suspeitos, além de cerca de mil mortes. Dois estudos recentes estão ajudando a compreender melhor o padrão de ocorrência da enfermidade e de circulação do vírus, que vem acumulando alterações genéticas capazes de aumentar seu poder de replicação no organismo humano.

No primeiro trabalho, publicado em abril na revista The Lancet Microbe, o virologista brasileiro William Marciel de Souza, da Universidade do Texas, nos Estados Unidos, e colaboradores no Brasil e no exterior analisaram as informações dos 253.545 casos de chikungunya registrados em 3.316 municípios brasileiros de março de 2013 a junho de 2022. Todos haviam sido confirmados por testes laboratoriais para eliminar a possibilidade de infecção por dengue, que produz alguns sintomas semelhantes aos da chikungunya. Ao avaliar a distribuição dos casos ao longo do tempo, os pesquisadores identificaram sete grandes ondas (surtos). Em cada uma delas, os picos ocorreram entre fevereiro e junho, os meses mais quentes e chuvosos do ano em parte do país, que favorecem a multiplicação dos vetores. O vírus é transmitido para os seres humanos pela picada de fêmeas dos mosquitos Aedes aegypti e Aedes albopictus, encontrados em praticamente todo o território nacional.

Em seguida, Souza e seus colaboradores confrontaram a informação temporal dos casos com sua distribuição geográfica e identificaram um novo padrão. Os locais atingidos por um surto em determinado ano eram poupados nos anos seguintes. Esse padrão de ocorrência fortalece a ideia de que o vírus da chikungunya leva ao desenvolvimento de uma imunidade duradoura, algo já sugerido anteriormente por estudos com animais de laboratório e testes com sangue de pessoas de outros países em que o vírus circula. Se essa forma de imunidade de fato ocorrer, um indivíduo que se cura da infecção ficaria por anos, ou até por toda a vida, protegido da infecção pelo vírus ou, ao menos, da possibilidade de desenvolver a doença.

O padrão encontrado pelo grupo também indica que o vírus se dissemina em pequenos bolsões, geralmente restritos a alguns municípios, o que torna possível uma nova ocorrência de surtos em estados afetados anteriormente. Isso ficou claro quando foram analisados os dados de Tocantins, Pernambuco e Ceará, onde houve surtos repetidos no intervalo de alguns anos. Nesses estados, os lugares com elevado número de casos em uma onda apresentavam um número pequeno na seguinte, indicando a dispersão em bolsões e, nas áreas em que já haviam ocorrido surtos, a existência de algum nível de proteção imunológica contra a doença ou a transmissão. Isso se mostrou verdadeiro até mesmo no Ceará, onde ocorreram 30% de todos os casos brasileiros.

“Nas duas primeiras ondas epidemiológicas, o vírus circulou muito no norte do Ceará; na última, atingiu os municípios no sul do estado�? conta o virologista José Luiz Proença Módena, da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), um dos coordenadores do estudo ao lado da médica Ester Sabino, da Universidade de São Paulo (USP), do biomédico português Nuno Faria, do Imperial College, em Londres, e do imunologista norte-americano Scott Weaver, da Universidade do Texas. O trabalho contou com financiamento da FAPESP, do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e de fontes internacionais.

Alexandre Affonso / Revista Pesquisa FAPESP

Se por um lado as populações dos municípios com grande circulação aparentemente se tornam protegidas; por outro, as menos expostas continuam suscetíveis à infecção. Isso torna boa parte do país um terreno fértil para a disseminação do vírus, uma vez que em 40% dos municípios brasileiros ainda não houve surtos de chikungunya, inclusive em áreas densamente povoadas da região Sudeste. “Apesar de termos identificado um certo padrão de ocorrência dos casos, ainda não conseguimos prever onde ocorrerá o próximo surto�? diz o virologista da Unicamp.

Investigando em detalhes os dados do Ceará, onde houve 77.418 casos desde 2013, os pesquisadores notaram também que o vírus infectou com mais frequência as mulheres adultas, além de crianças e idosos de ambos os sexos. Essas características sugerem que a transmissão ocorra em ambiente domiciliar, uma vez que essas pessoas, em geral, passam mais tempo em casa. Outro dado que emergiu dessa avaliação foi a taxa de mortalidade. Lá, o vírus causou a morte de 1,3 indivíduo em cada mil casos, taxa semelhante à da dengue (1,1 morte por mil). “Apesar de não haver reinfecção como na dengue, a chikungunya também mata�? lembra Souza, um dos autores principais do estudo.

O segundo artigo, publicado em julho na revista Nature Communications e financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos, completa o cenário da febre chikungunya no Brasil ao revelar algumas características genéticas do vírus atualmente em circulação. No trabalho, equipes de mais de 30 instituições brasileiras sequenciaram o genoma de 422 amostras do vírus obtidas de pessoas infectadas em 2021 e 2022, quando houve 312 mil casos suspeitos no país, e confrontaram as informações com as de outros 1.565 genomas de surtos anteriores ocorridos no Brasil e no exterior.

Todos os casos nacionais recentes foram provocados pelo vírus da linhagem Leste-Central-Sul-Africana (Ecsa), associada a mortes tanto em pessoas com a saúde debilitada por outras doenças quanto em indivíduos saudáveis. Ela chegou ao Brasil, mais especificamente à Bahia, por volta de 2014, no mesmo período em que uma segunda variedade, de origem asiática, foi identificada no Amapá, como indicou estudo de pesquisadores do Instituto Evandro Chagas (IEC), no Pará, publicado em 2015 na revista BMC Medicine. À medida que se replicava e infectava insetos e seres humanos, o vírus da linhagem Ecsa lentamente acumulou alterações em seu genoma (mutações) que hoje permitem separá-lo em dois subgrupos: o clado I, disseminado pelas regiões Nordeste, Centro-Oeste, Sudeste e Sul; e o clado II, encontrado majoritariamente no Nordeste.

Embora a entrada da Ecsa no país tenha ocorrido no Nordeste, as variedades hoje em circulação são derivadas de vírus que emergiram na região Sudeste �?provavelmente no Rio de Janeiro �?no início de 2018 e que, por meio do trânsito de pessoas entre as duas regiões, foram depois reintroduzidos no Nordeste. De lá, a linhagem Ecsa se disseminou para outras regiões do país e alcançou o Paraguai.

Cópias do vírus da chikungunya, vistas ao microscópio eletrônico, que causa inflamação e dores intensas nas articulações. Imagem: Cynthia Goldsmith�? CDC

Algumas mutações chamam a atenção dos pesquisadores por sugerirem que o vírus pode estar se tornando mais adaptado ao organismo dos vetores, além de ser capaz de escapar da primeira linha de defesa do sistema imunológico �?algo que ainda precisa ser confirmado por experimentos em laboratório. “Vimos alterações genéticas que, em outros vírus, já foram associadas ao aumento da capacidade de replicação e de adaptação ao hospedeiro�? conta o virologista Luiz Alcântara, pesquisador do Instituto René Rachou, unidade da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) em Minas Gerais, e um dos autores principais do estudo da Nature Communications, ao lado da virologista Marta Giovanetti e do biólogo Joilson Xavier.

“Os dois trabalhos sugerem que o vírus está cada vez mais adaptado às condições encontradas no país, o que pode levar a surtos maiores�? comenta o virologista Maurício Nogueira, da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (Famerp), que não participou dos trabalhos. “Isso pode se tornar um problema grave na região Sudeste, a mais populosa do país, onde o número de casos até agora foi pequeno e a população continua suscetível ao vírus.�?/p>

Dados de 2023 do Ministério da Saúde indicam que uma oitava onda de chikungunya parece estar em curso. Até o final de agosto haviam sido registrados 142,5 mil potenciais casos da infecção no país, sendo 60% deles em Minas Gerais, que ainda não havia experimentado um grande surto. Em São Paulo, o número de casos ainda é baixo (cerca de 3 mil), mas o total de mortes chegou a 12, quase o dobro do registrado em 2021, quando houve 18,6 mil casos prováveis.

O que já é preocupante pode se agravar em consequência das mudanças climáticas. Estudos sugerem que o aumento da temperatura média do planeta pode gerar as condições ideais para os mosquitos transmitirem o vírus da chikungunya por mais meses no ano e em áreas onde antes o clima não era favorável. “Como faltam medidas que controlem o mosquito, o que freia a transmissão é o inverno, que no Norte e no Nordeste é muito ameno�? comenta o virologista Pedro Vasconcelos, do IEC.

Identificada pela primeira vez em 1952 na Tanzânia, a infecção pelo vírus da chikungunya, expressão da língua kimakonde que significa “aquele que se dobra�? provoca febre alta e dores intensas e inchaço nas articulações, além de sintomas semelhantes aos da dengue e da zika, como febre e manchas vermelhas pelo corpo. Até o momento, não há medicamento específico para combater o vírus e o tratamento consiste em administrar compostos para reduzir a febre e aliviar as dores.

Uma promessa para os próximos anos é uma formulação candidata a vacina, que se encontra em fase final de teste em seres humanos. Desenvolvido pela empresa de biotecnologia francesa Valneva, o potencial imunizante, conhecido apenas pela sigla VLA 1533, usa vírus vivo atenuado para estimular a resposta do sistema imunológico. Resultados iniciais de um ensaio clínico de fase 3, publicados em junho deste ano na revista The Lancet, indicam que o composto é seguro e imunogênico. A administração de uma única dose foi suficiente para gerar anticorpos neutralizantes em 98% das pessoas. No Brasil, o Instituto Butantan atualmente avalia a eficácia dessa formulação em 750 adolescentes de 9 estados. Por ora, no entanto, a forma mais eficiente de evitar surtos é combater o mosquito.

Projeto
Centro Conjunto Brasil-Reino Unido para Descoberta, Diagnóstico, Genômica e Epidemiologia de Arbovírus (Cadde) (nº 18/14389-0); Modalidade Projeto Temático; Pesquisadora responsável Ester Cerdeira Sabino (USP); Investimento R$ 9.281.439,23.

Artigos científicos
DE SOUZA, W. M. et al. Spatiotemporal dynamics and recurrence of chikungunya virus in Brazil: An epidemiological study. The Lancet Microbe. mai. 2023.
XAVIER, J. et al. Increased interregional virus exchange and nucleotide diversity outline the expansion of chikungunya virus in Brazil. Nature Communications. 21 jul. 2023.
TEIXEIRA NUNES, M. R. et al. Emergence and potential for spread of chikungunya virus in Brazil. BMC Medicine. 30 abr. 2015.
SCHNEIDER, M. et al. Safety and immunogenicity of a single-shot live-attenuated chikungunya vaccine: A double-blind, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 24 jun. 2023.

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